結(jié)直腸癌通常為散發(fā)病例，但家族聚集現(xiàn)象同樣較常見。在所有腸癌患者中，約25%的患者有相應(yīng)家族史，約10%的患者明確與遺傳因素相關(guān)。

根據(jù)臨床表型可分為非息肉性綜合征和息肉病性綜合征兩大類，前者主要是指遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（Lynch綜合征），后者包括家族性腺瘤性息肉�。‵AP）、MutY人類基因相關(guān)息肉�。∕UTYH-associated polyposis，MAP）、錯構(gòu)瘤息肉病綜合征等。

一、Lynch綜合征

Lynch綜合征是一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，約占所有腸癌的2%～4%，其病因是錯配修復(fù)（MMR）基因變異導(dǎo)致患者結(jié)直腸癌及其他多種Lynch綜合征相關(guān)腫瘤發(fā)病風(fēng)險明顯高于正常人群。

Lynch綜合征的診斷早期通過各種臨床遺傳標(biāo)準(zhǔn)（如阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ、Ⅱ及各國的修正標(biāo)準(zhǔn)）；后期則以分子指標(biāo)檢測為主。

Lynch綜合征的致病原因是4個MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）之一發(fā)生胚系變異。此外，上皮細(xì)胞黏附分子（epithelial celladhesion molecule，EPCAM）基因的大片段缺失通過使MSH2啟動子甲基化導(dǎo)致基因沉默，也可致病。因此，檢測發(fā)現(xiàn)MMR基因胚系變異是診斷Lynch綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)。

1. 檢測方法

1）初篩方案：

①MMR蛋白免疫組織化學(xué)檢測：由于MMR基因缺陷引起的相關(guān)蛋白產(chǎn)物截短或缺失，免疫組織化學(xué)表現(xiàn)為腫瘤組織的特異性染色陰性。

②MSI檢測：推薦用于檢測MSI的5個常用位點分別為BAT26、BAT25、D5S346、D2S123和D17S250，若在任何位點均未檢測到MSI則腫瘤被認(rèn)為是微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。90%以上Lynch綜合征患者的腫瘤組織中存在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）。

2）基因檢測：

目前通常使用含多個基因的檢測panel進行二代測序。明確患者特定基因變異后，可以使用定向Sanger DNA測序來篩查家庭成員是否存在特定變異。

3）篩查流程：

專家組意見：作為Lynch綜合征的初篩手段，應(yīng)對所有結(jié)直腸癌患者行腫瘤組織MMR蛋白免疫組織化學(xué)或MSI檢測。初篩顯示MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建議使用包含MMR基因的檢測panel進行胚系測序以明確Lynch綜合征診斷，Sanger測序可用于驗證家系中已知變異的定點檢測。

2. Lynch綜合征治療

1）手術(shù)治療

Lynch綜合征患者腸段切除術(shù)后第二原發(fā)癌在10、20和30年發(fā)病風(fēng)險率分別為16%、41%和62%。研究表明手術(shù)多切除10 cm腸管，患者異時性腸癌風(fēng)險率可以降低31%。但是更大的切除范圍意味著更大的創(chuàng)傷，而且影響患者長期生存質(zhì)量，所以相當(dāng)比例的患者不愿意接受全結(jié)腸切除手術(shù)。且多數(shù)研究并未顯示全結(jié)腸切除的生存獲益，因此NCCN指南從2018年開始將首選全結(jié)腸切除的推薦改為根據(jù)臨床情況考慮節(jié)段或擴大結(jié)腸切除術(shù)，強調(diào)手術(shù)范圍需要根據(jù)多原發(fā)腸癌的風(fēng)險以及患者意愿進行個體化選擇。

2）全身系統(tǒng)治療

Lynch綜合征結(jié)直腸癌患者的全身治療方案，暫時參照MSI-H/dMMR表型患者的診療方案執(zhí)行。

專家組意見：基于多項臨床研究結(jié)果，建議對表型為MSI-H/dMMR的Lynch綜合征患者：

① 避免氟尿嘧啶單藥輔助化療；

② 晚期患者推薦一線使用抗PD-1免疫治療；

③ 局部進展期患者大概率可從PD-1抗體免疫治療中獲益。

林奇綜合征與腫瘤發(fā)病風(fēng)險，圖片來源于網(wǎng)絡(luò)，非本文獻

3. 家系管理及優(yōu)生優(yōu)育

1）腫瘤患者和攜帶者篩查檢測與管理

相較于正常人群，Lynch綜合征患者罹患結(jié)直腸癌（52%～82% vs. 5.5%）、子宮內(nèi)膜癌（16%～60% vs. 2.7%）和其他包括胃癌和卵巢癌等癌癥的風(fēng)險明顯升高，其風(fēng)險因不同的MMR基因變異而有所不同：MSH6和PMS2變異的患者在70歲之前罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險率為10%～22%；MLH1和MSH2變異的患者患結(jié)腸癌的風(fēng)險率為40%～80%。

① 結(jié)腸癌的隨訪：若確診Lynch綜合征，建議在20～25歲或比家族中已確診的最年輕患者早2～5年開始結(jié)腸鏡檢查，每1～2年檢查1次。對于MSH6和PMS2變異攜帶者，可以考慮稍晚年齡開始結(jié)腸鏡檢查。

② 子宮內(nèi)膜癌的隨訪：建議通過教育加強對相關(guān)癥狀（如功能失調(diào)性子宮出血或絕經(jīng)后出血）的認(rèn)識和及時報告。子宮內(nèi)膜活檢具有高度敏感性和特異性，可以考慮每1～2年進行1次子宮內(nèi)膜活檢篩查。對絕經(jīng)后婦女進行常規(guī)經(jīng)陰道超聲篩查尚未表現(xiàn)出有足夠的敏感性和特異性，因此不作積極推薦。對于攜帶MMR基因變異并已經(jīng)生育的婦女來說，腹式全子宮切除術(shù)是一種可以考慮治療選擇。但手術(shù)尚未證明能夠降低子宮內(nèi)膜癌的死亡率，且手術(shù)時機需結(jié)合是否存在其他疾病、家族史和變異基因來進行個體化選擇。

2）高危家族成員管理

家族中發(fā)現(xiàn)基因變異后，會給其他高危的家族成員提供進行預(yù)測性監(jiān)測的機會。高危家族成員可以定義為變異攜帶者和（或）先證者的一級親屬。若沒有一級親屬或者不愿意接受檢測，其他更多的遠(yuǎn)親也應(yīng)該進行已知家族變異的檢測。

3）孕產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷

對于生育年齡的患者，建議進行產(chǎn)前診斷和輔助生殖，包括胚胎植入前遺傳學(xué)診斷。討論應(yīng)包括相關(guān)技術(shù)的風(fēng)險、局限以及獲益。若夫妻雙方均為同一MMR基因變異的攜帶者，需告知存在結(jié)構(gòu)性錯配修復(fù)缺陷綜合征（constitutional mismatch repair- deficiency，CMMRD）的風(fēng)險。

專家組意見：推薦對Lynch綜合征患者的高危家族成員進行基因檢測。致病變異攜帶者應(yīng)接受結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等早診篩查。

二、家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病（FAP）是最常見的息肉病綜合征，占所有腸癌患者的1%，包括經(jīng)典型（classical FAP，CFAP）和衰減型（attenuated FAP，AFAP）。

1. 風(fēng)險評估及基因檢測

FAP屬常染色體顯性遺傳，由APC基因胚系變異導(dǎo)致，近1/3病例的基因變異屬新發(fā)。新發(fā)基因變異個體可以將變異基因傳給后代，傳遞概率為50%。

2021版NCCN指南推薦符合下述任一條件者，進行APC基因檢測：

>20個腺瘤的個人病史；

家族中存在已知的APC基因變異；

硬纖維瘤、肝母細(xì)胞瘤、甲狀腺乳頭狀癌、多灶/雙側(cè)先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥厚CHRPE）個人病史。

結(jié)合中國患者的特征，2018年中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會遺傳學(xué)組推薦FAP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸內(nèi)彌漫腺瘤性息肉>100個，發(fā)病年齡較早；常伴有腸外表型，如CHRPE、骨瘤和硬纖維瘤；常染色體顯性遺傳。

專家組意見：推薦對臨床表型、家族史和個人史符合FAP的患者進行APC基因變異檢測。

2. 治療策略

若不經(jīng)治療，F(xiàn)AP發(fā)展為結(jié)直腸癌幾乎是不可避免的。通過早期篩查和息肉切除術(shù)，F(xiàn)AP患者發(fā)生結(jié)直腸癌是可以預(yù)防的。

1）結(jié)腸息肉：

①手術(shù)時機：對于CFAP患者，手術(shù)時機取決于腺瘤大小、數(shù)量，以及組織學(xué)表現(xiàn)（絨毛狀結(jié)構(gòu)，高度不典型增生）。手術(shù)絕對適應(yīng)證包括可疑癌變或明顯癥狀（梗阻、出血)；相對適應(yīng)證包括存在多個>6 mm腺瘤，監(jiān)測期間發(fā)現(xiàn)腺瘤數(shù)量顯著增加，存在高度不典型增生性腺瘤或結(jié)腸鏡檢查依從性有限。

AFAP行結(jié)腸切除術(shù)的絕對適應(yīng)證與相對適應(yīng)證與經(jīng)典型FAP一致，但約1/3的患者結(jié)腸息肉數(shù)量有限，定期進行結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)的監(jiān)測即可。

對于年齡<18歲的年輕患者，息肉病輕并且家族無年輕癌癥病史或者嚴(yán)重基因表型，全大腸切除的時間可以個體化選擇。

②術(shù)式選擇：以下3種手術(shù)方式：全大腸切除及回腸貯袋肛管吻合（TPC/IPAA）、全結(jié)腸切除并回腸直腸吻合（TAC/IRA）、以及全大腸切除并單腔回腸造口（TPC/EI）。

專家組意見：對于CFAP患者，TPC/IPAA是優(yōu)選治療，因為其同時避免結(jié)、直腸癌的發(fā)生；對于AFAP患者，優(yōu)先考慮TAC/IRA；對于直腸息肉密集且無法通過息肉切除術(shù)控制的患者，可以考慮TPC/IPAA。

2）小腸息肉：若息肉顯示絨毛狀變化或嚴(yán)重不典型增生、直徑>1 cm或引起癥狀，建議內(nèi)窺鏡或手術(shù)切除。

3）硬纖維瘤：腹部手術(shù)是引發(fā)硬纖維瘤的重要原因，也是FAP患者結(jié)腸切除術(shù)后的主要死亡原因之一。腹腔內(nèi)硬性纖維瘤大多數(shù)出現(xiàn)在結(jié)腸切除術(shù)后5年內(nèi)。因為進展期的硬性纖維瘤病有較高的并發(fā)癥和死亡率，因此盡早診斷可能獲益。雖然支持篩查和治療的數(shù)據(jù)有限，但仍建議每年體檢時常規(guī)腹部觸診。若家族中存在有癥狀的硬性纖維瘤病患者，建議結(jié)腸切除術(shù)后1～3年內(nèi)行腹部增強CT/MRI，之后每5～10年檢查1次。若腹部出現(xiàn)癥狀，則需要立即行腹部影像學(xué)檢查�，F(xiàn)有的治療方法包括手術(shù)切除（與高復(fù)發(fā)率相關(guān)）、非甾體抗炎藥、抗雌激素、細(xì)胞毒性化療和放療，最近的研究表明索拉非尼對硬纖維瘤患者有較好的控制作用，治療總有效率為33%。

3. 家系管理及優(yōu)生優(yōu)育

1）CFAP患者的監(jiān)測管理

① 結(jié)腸癌：若患者行TAC/IRA，則根據(jù)息肉負(fù)擔(dān)每6～12個月對直腸進行1次內(nèi)鏡評估。若患者行TPC/IPAA或TPC/EI，則視息肉負(fù)擔(dān)每1～3年進行1次內(nèi)鏡下評估回腸儲袋或回腸造口。對于具有絨毛狀組織結(jié)構(gòu)和（或）高度不典型增生的大型扁平息肉，監(jiān)測頻率應(yīng)增加至每6個月1次。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）未批準(zhǔn)藥物進行FAP化學(xué)預(yù)防。

② 結(jié)腸外腫瘤：

a）十二指腸癌或壺腹周圍癌：從20～25歲或結(jié)腸切除術(shù)前進行上內(nèi)窺鏡檢查（包括Vater壺腹的完全顯示）。監(jiān)測間隔頻率取決于十二指腸腺瘤的嚴(yán)重程度。

b）胃癌：基底腺息肉在FAP中常見，只有在高度不典型增生的情況下，才應(yīng)考慮息肉切除。非基底腺息肉應(yīng)在內(nèi)窺鏡下監(jiān)測切除。對于內(nèi)鏡下息肉無法切除，活檢發(fā)現(xiàn)高度異型增生或浸潤性癌的患者，應(yīng)轉(zhuǎn)診進行胃切除。

c）甲狀腺癌：從青少年晚期開始，每年進行1次甲狀腺超聲檢查。

d）硬纖維瘤：每年腹部觸診硬纖維瘤。若有硬纖維瘤家族史，考慮結(jié)腸切除術(shù)后1～3年內(nèi)進行MRI或CT掃描，然后每5～10年復(fù)查。

e）小腸息肉和腫瘤：可以考慮在硬性纖維瘤的CT/MRI檢查中加入小腸顯像，尤其是在十二指腸息肉病進展的情況下。

f）肝母細(xì)胞瘤：5歲前每3～6個月行肝臟觸診、超聲及AFP檢測。

③AFAP患者的監(jiān)測管理咨詢：根據(jù)患者年齡及腺瘤負(fù)擔(dān)而定：<21歲發(fā)現(xiàn)腺瘤，且腺瘤負(fù)擔(dān)小，每1～2年進行1次結(jié)腸鏡檢查并息肉切除；≥21歲發(fā)現(xiàn)腺瘤，且腺瘤負(fù)荷小，每1～2年進行1次結(jié)腸鏡檢查并息肉切除，也可考慮行TAC/IRA；若密集的直腸息肉不能行息肉切除術(shù)治療，可考慮TPC/IPAA。

結(jié)腸外腫瘤：每年進行甲狀腺檢查；從20～25歲每年進行1次上內(nèi)窺鏡檢查（包括Vater壺腹的完全顯示），監(jiān)測間隔頻率取決于十二指腸腺瘤的嚴(yán)重程度。

④孕產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷：對于生育期患者，建議選擇產(chǎn)前診斷和輔助生殖技術(shù)，包括胚胎植入前的遺傳學(xué)診斷。需充分討論腫瘤風(fēng)險、技術(shù)局限性和獲益。

三、MAP

MAP是一種常染色體隱性遺傳綜合征，患者易患輕表型腺瘤性息肉病和結(jié)直腸癌，主要是由MUTYH雙等位基因胚系變異所致。多數(shù)MAP患者息肉數(shù)<100枚，包括增生性息肉、無蒂鋸齒狀息肉，以及傳統(tǒng)的鋸齒狀腺瘤。MAP患者結(jié)直腸癌發(fā)病的中位年齡為45～59歲。另外，MAP患者患十二指腸息肉病比FAP少見，約5%的MAP患者會發(fā)生十二指腸癌。

專家組意見：有MAP家族史并且已知的MUTYH變異類型的家族成員接受遺傳學(xué)咨詢�；�因檢測陽性或者未行基因檢測的患者，須在25～30歲開始行結(jié)腸鏡隨訪，若腸鏡陰性則每2～3年復(fù)查；上消化道內(nèi)鏡檢查可以從30～35歲開始。21歲以下患者，若為MUTYH雙等位基因變異并且瘤荷較小，建議每1～2年行結(jié)腸鏡檢查，并完全切除息肉；患者年齡增大后，可考慮TPC/IRA；直腸息肉密集而息肉切除術(shù)無法控制的患者，可以考慮TPC/IPAA。

四、錯構(gòu)瘤息肉病綜合征

包括幼年型息肉綜合征（JPS）和黑斑息肉綜合征（PJS），兩者特點如下：

1. JPS

發(fā)病率：1/100 000～1/60 000例。

致病基因：SMAID4，BMPR1A。

臨床表型：少年時期（10歲前）結(jié)直腸多發(fā)息肉，結(jié)腸息肉傾向于右側(cè)，90%的患者有出血和貧血癥；患者的癥狀強度和診斷年齡各異；約3.50%的患者有相應(yīng)家族史；遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張（HHT）風(fēng)險增加。

專家組意見：從15歲開始內(nèi)窺鏡篩查，發(fā)現(xiàn)腸道息肉后每年進行1次腸鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)息肉者每隔2～3年復(fù)查；若由于胃息肉導(dǎo)致需要輸血的貧血，可以考慮行胃切除術(shù)；SMAD4變異的攜帶者，出生前6個月篩選與HHT相關(guān)的血管病變。

2. PJS

發(fā)病率：1/200 000～1/50 000例。

致病基因：STK11（LKB1）。

臨床表型：主要特征為有惡性胃腸息肉，往往較大且有蒂；患者嘴唇、頰黏膜、外陰、手指和腳趾上皮膚黏膜黑色素沉著；息肉導(dǎo)致腸套疊、腸梗阻、腸出血等并發(fā)癥。

專家組意見：25歲開始每年進行乳腺X光和MRI檢查，每6個月進行1次臨床乳房檢查；青少年后期開始，每隔2～3年進行1次內(nèi)窺鏡檢查全消化道；30～35歲開始，每隔1～2年進行1次磁共振胰膽管造影或者內(nèi)窺鏡超聲檢查；8～10歲開始行小腸CT、MRI、腸鏡檢查或膠囊內(nèi)鏡檢查；從18～20歲開始每年盆腔/陰道超聲或者宮頸涂片的檢查；每年進行睪丸檢查和觀察女性化特征變化。

引用文獻：

中國抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會. 中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）（4）—家族遺傳性結(jié)直腸癌[J]. 中國腫瘤臨床, 2022, 49(1): 1-5. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211802

本文由醫(yī)世象 夏雨整編

——本期完——

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