MSI 檢測：結直腸癌患者必檢的基因檢測項目

MSI檢測已被NCCN《結直腸癌臨床實踐指南》及CSCO《結直腸癌診療指南》推薦用于所有結直腸癌患者，MSI檢測對于結直腸癌及子宮內膜癌在內的多種實體瘤患者均具有重要的臨床意義。

01 病例分享

34歲的王女士剛剛生下一枚可愛的寶寶，全家人還正沉浸在喜悅的氣氛中。但是沒過多久，王女士發現自己的腹部隱約的能摸到一個腫塊。于是心事不寧的王女士在醫生建議下做了一次B超診斷。

結果讓王女士松了一口氣，B超顯示腫塊為腸管，并且沒有發現實質性的病變。然而，好景不長，2月過去了王女士腹部的腫塊依然存在。略有隱憂的王女士來到醫院又進行了檢查。CT結果顯示淋巴腫大，彩超也提示右中腹多發淋巴結腫大。

為了盡快查明病情，醫生隨后對王女士做了一次腸鏡。診斷結果猶如晴天霹靂一般，王女士被確診為回盲部高—中分化腺癌，也即結腸癌。

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CT增強掃描結果

王女士接受了腫瘤切除手術，但同時病理結果顯示已經有了腹腔轉移。在醫生建議下，王女士進行了一次腫瘤微衛星不穩定性（MSI）檢測。送檢的病理切片結果顯示王女士腫瘤部位基因存在微衛星高度不穩定，這就意味著進行免疫治療預后較好且化療不獲益。

隨后，主治醫師對王女士采用了PD-1抑制劑免疫療法，病情也逐步得到了控制。同時也避免了化療給王女士肉體和精神上帶來的摧殘。

02 避免盲目化療的惡果，為什么需要MSI檢測

微衛星（Microsatellite, MS）是指細胞基因組中以少數幾個核苷酸（通常為1-6個）為單位串聯重復的DNA序列。當DNA錯配修復（mismatchrepair, MMR）功能出現異常時，MS出現的復制錯誤得不到糾正并且不斷積累使得其序列長度或堿基組成發生改變，變成了微衛星不穩定性（Microsatellite Instability, MSI）。

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圖2：MSI產生示意圖

1993年，科研人員首次在結直腸癌中發現了這種現象。1997年，美國國家癌癥研究所（NCI）在結直腸癌中制定了MSI的分級標準并推薦使用5種特定的標記物進行微衛星的分級。如果五個標記物中有兩個或兩個以上的序列長度發生變異，則為MSI高度不穩定（MSI-H），如果只有一個發生變異，則為MSI低度不穩定（MSI-L）。

雖然MSI-H現象最早發現于結直腸癌患者中，但是近20年的研究發現MSI-H在很多實體瘤中都存在。在子宮內膜癌、胃癌、肝癌、甲狀腺癌、壺腹癌及皮膚癌（黑色素瘤）等患者中出現頻率超過10%。

其他腫瘤，如卵巢癌、宮頸癌、食管腺癌、軟組織瘤、頭頸癌、腎癌及尤文肉瘤出現頻率則在2%~10%之間。

但在鱗狀細胞皮膚癌，基底細胞皮膚癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、膠質母細胞瘤、胰腺導管腺瘤、膀胱癌及睪丸生殖細胞癌等中，MSI-H出現頻率低于2%。

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圖3：MSI-H在不同癌種中出現頻率

“精準醫療”其目標就是精確尋找到疾病原因及其治療靶點，并對一種疾病的不同狀態和過程進行精確分類，最終實現對疾病和特定患者個性化精準治療的目標，提高疾病預防與診治的效益。

那么，在當前醫療水平條件下，有什么方法可以提高MSI-H癌癥患者的治療效果呢？

這就離不開診+治兩手策略。

2017年5月23日，FDA基于5項單臂研究（KN016/164/012/028/158）批準了帕博利珠單抗（Keytruda， K藥）用于治療在先前治療后進展且沒有令人滿意替代治療方案的 MSI-H 實體瘤患者以及氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進展的 MSI-H結腸直腸癌患者。這標志著MSI-H成為首個泛實體瘤免疫治療生物標志物。

2017年7月31日和2018年7月10日，FDA基于CM142研究分別批準納武利尤單抗（Nivolumab，O藥）單藥及聯合低劑量CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（YERVOY，Y藥）用于治療氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后進展的 MSI-H/dMMR 結腸直腸癌患者。

在今年6月29日，FDA基于KN177研究批準K藥單藥用于不可切除或轉移性MSI-H結直腸癌患者的一線治療。即：建議采用NCI推薦的5個微衛星位點（BAT25，BAT26，D5S346，D2S123和D17S250），即Bethesda panel。所有5個位點均穩定為MSS（微衛星穩定），1個位點不穩定為MSI-L（微衛星低度不穩定），2個及2個以上位點不穩定為MSI-H（微衛星高度不穩定）。

此外，臨床實踐中一般都會默認MMR基因表達缺陷（dMMR）=高頻微衛星不穩定性（MSI-H），MMR基因表達正常（pMMR）=低頻微衛星不穩定性（MSH-L）或微衛星穩定（MSS），兩者一致率高達到90%以上。

因此，也可以通過檢測MMR蛋白缺失來反映MSI狀態。

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