2022年7月15-17日，中國臨床腫瘤學會（CSCO）結直腸癌專家委員會年會于廣州召開，各醫院專家學者齊聚一堂，百家爭鳴，共同圍繞結直腸癌最新研究及治療熱點展開深入探討，傳遞結直腸癌精準治療理念。

在本次年會上，中山大學腫瘤防治中心內科副主任王峰教授就晚期結直腸癌三線治療藥物的方案優選以及結直腸癌精準治療研究與實踐兩個講題發表演講。本期《腫瘤醫學論壇》有幸邀請到王峰教授，請教授分析晚期結直腸癌三線治療研究難點，并分享ESMO熱點Vitality研究，以供專業人士參考。

問：請您談談晚期結直腸癌三線治療藥物方案的研究難點有哪些？

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王峰教授： 在晚期結直腸癌的三線治療中，由于患者已經接受了前線的化療聯合靶向治療，腫瘤呈現出極度耐藥的趨勢，一旦腫瘤出現進展，三線化療或靶向治療的再引入對腫瘤治療的有效率會非常低，總體而言三線治療的有效率僅有5%-10%。前期也有一些成功的藥物如瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102及其它化療方案的再引入，但這些三線治療呈現的療效仍十分有限。 應對腫瘤耐藥，精準區分亞型是關鍵

所以我認為，在晚期結直腸癌三線治療的藥物方案研究中，最大的難點在于腫瘤的耐藥性導致藥效較差，以及很少有對腫瘤極敏感的藥物或聯合用藥方案出現。目前我們處在免疫治療快速發展的時代，包括我們團隊在內的許多國內以及國外團隊都在進行免疫和靶向聯合、免疫和化療聯合、其它治療新方法或新免疫制劑聯合的探索，從探索的結果中我們也觀察到聯合方案的有效率相比于單純的化療或靶向治療有一定的提高，但僅限小部分患者獲益。對大部分微衛星穩定型患者而言，免疫治療的聯合方案并沒有取得良好的療效。

因此，個人認為往后的三線治療研究，關鍵是要進一步區分亞型。目前新藥正被不斷研究出來，如KRAS突變抑制劑和NTRK抑制劑、針對HER2擴增的人群抗HER2的治療、針對POLE/POLD1突變的人群免疫治療的使用，以及未來對新靶點的探索，基于以上方面，精準的靶向和免疫治療顯得尤為重要。

問：幾天前的2022 ESMO WCGIC會議上，您代表徐瑞華教授團隊報道了Vitality研究的結果，Vitality研究的亞組分析顯示靜脈注射大劑量維生素C可能延長攜帶RAS突變的mCRC患者PFS，目前這個結果是否能指導臨床實踐呢？請您分享一下這個研究對未來臨床研究設計的啟示。

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王峰教授： 在今年的世界胃腸腫瘤大會上，我代表了共14家醫院的協作組與我們的PI徐瑞華教授一同匯報了這項大劑量靜脈使用維生素C聯合化療和靶向治療，對比化療聯合靶向治療一線的、頭對頭的、III期臨床研究。Vitality臨床研究的主要研究終點是無進展生存期，是一項優效性的設計，因此只有大劑量維生素C組相比于標準治療組有顯著延長的無進展生存期才能認為結果陽性。雖然這項試驗開展歷經了五年時間，從入組到整個治療過程都十分艱難，而且我們14家中心的多個研究者共同協作，開了多次會議并對入組患者進行了十分細致的隨訪和治療，但結果顯示大劑量維生素C并沒有顯著延長該組患者的無進展生存期，并且總生存期和有效率兩個數據對比標準治療組也未顯示出顯著差異，總的來說，試驗結果為陰性。 研究結果雖陰性，但亦帶來啟發 從既往的研 究來看，有口服大劑量維生素C、但很難達到靜脈給藥濃度的研究；也有使用大劑量維生素C單藥靜脈給藥的研究，而聯合化療的研究只有相當小樣本的探索。因此我們這項研究是首個靜脈給藥大劑量維生素C聯合化療的III期大型臨床研究，研究結果得出這類聯合方式并未提高療效，這無疑為其它瘤種也帶來了一定啟發。但可喜的是，亞組分析中我們觀察到這類聯合療法對于RAS突變型人群來說延長了一個多月的PFS，差異有統計學意義。這就提示我們，未來如果想要探索維生素C療法的獲益人群，分子表型包括突變在內的患者也應納入到整體的研究設計當中。

許多患者在門診也咨詢了這項研究的相關事宜，但由于這項研究最終結果呈陰性，因此目前來說，個人并不支持患者接受大劑量維生素C注射的用藥方案，應等待后續更多相關臨床研究結果出來后再考慮這種療法的可行性。

專家：王峰

編輯：杜燕旋

實習編輯：黃綺晴