腫瘤治療是現代醫學面臨的一項重大挑戰。腫瘤免疫細胞治療是一種新興的特異性強、副作用小并具有廣闊發展前景的治療方法。近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外，另外一種新的癌癥細胞療法——自然殺傷（NK）細胞療法也逐漸受到關注。研究人員說，NK細胞 作為一種細胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全、更便宜、更快速。近期，據小編獲悉，我國先博生物所開展的通用型異體CAR-NK臨床研究項目取得了重要突破，其首例復發難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者在單次輸注CD19 CAR-NK細胞28天后， 經PET評估其療效為完全代謝緩解（CMR）。這名臨床獲益的患者在兩年前被診斷患有彌漫大B細胞淋巴瘤，經過多療程的R-CHOP（化療方案：R為美羅華，其他的四種藥物分別是環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）后效果不理想，后加入自體CD19 CAR-T臨床試驗，得到緩解后再次復發，后于今年6月份接受CAR-NK細胞療法后獲得完全代謝緩解。 這例患者能夠在多次治療復發后經CAR-NK治療再次獲得緩解，結果令人備受鼓舞，也為了證實NK細胞療法在血液腫瘤方面的顯著療效和發展前景！

客觀緩解率高達100%！NK細胞療法治療淋巴瘤效果驚艷！ 

目前用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構建CAR-NK細胞免疫療法。

大多數公司都采取開發CAR-NK細胞的方式來進行治療，而Affimed公司此次研究則另辟蹊徑，將沒有靶向能力的NK細胞與賦予細胞靶向能力的先天細胞接合器結合在一起。這種分子的優勢就在于可以靶向不同的腫瘤靶點，從而賦予NK細胞治療不同癌癥類型的能力。NK細胞創新療法Affimed公司在2022年AACR大會上公布了其來自捐贈的臍帶血的自然殺傷 (NK) 細胞與一種名為 AFM13 的新型雙特異性抗體結合使用，該抗體靶向 CD16A 和 CD30，治療接受過多線預治療（復發/難治）的CD30陽性霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者的1/2期臨床試驗的最新結果。

迄今為止，該研究招募了22例復發或難治性CD30+霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者，他們接受了中位七線治療。患者以3個劑量水平入組：DL1 (106NK/kg)、DL2 (107NK/kg) 和DL3 (108NK/kg）。迄今為止，在 DL1 (N=3)、DL2 (N=3) 和 DL3 (N=13) 治療了19例患者；18例已完成兩個計劃周期。

19例患者的客觀緩解率（ORR）為89%，包括8例完全緩解（CR）、9例部分緩解（PR）、2例疾病進展（PD）。

在中位隨訪 6 (2~16) 個月時，所有三個劑量水平的無進展生存率和總生存率分別為 58% 和 79%。NK細胞在輸注后立即發生擴增并持續兩周。

三級劑量（108NK/kg）被確定為推薦的 II 期劑量（RP2D）。13名患者在接受兩輪治療后，達到100%的客觀緩解率（ORR），并且完全緩解率從接受第一輪治療后的38%提高到62%。

在療效為完全緩解的8例患者中，中位隨訪時間為6.5個月，7例患者仍完全緩解，其中2例患者在10個月后仍然維持完全緩解。2例患者接受干細胞移植并在6.5個月后仍然有反應。

值得一提的是，納入的患者多為復發難治性患者，之前接受過至少7線治療；除了多線化療失敗外，所有霍奇金淋巴瘤患者的維布妥昔單抗(Brentuximab Vedotin)和PD-1治療均失敗。

此項臨床研究的結果格外令人驚喜，據悉納入的患者均已對治療選擇產生耐藥性，在如此復雜艱難的條件下，NK細胞聯合AFM13依然能達到100%的客觀緩解率及62%的完全緩解率，不得不說是目前在難治性霍奇金淋巴瘤患者中獲得的最佳緩解率。 

人體內沖鋒陷陣斗士——NK細胞

NK細胞是人體第三類淋巴細胞，又被譽為天然免疫的核心細胞，約占淋巴細胞循環數的5%~15%，是對抗癌細胞的天生戰士。其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標志如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。NK細胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細菌感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。

在面對癌細胞時，NK細胞不需要其他細胞的激活與刺激，便能直接識別并殺死癌細胞，因此，也被稱為人體抗癌第一道防線。

如果將人體當成一場“戰疫”的縮影，那么當面對病毒或癌細胞攻擊時，我們的社會也會啟動“免疫反應”，成千上萬的醫務工作者奔赴疫情嚴重地區。若要用人體的一種免疫細胞來形容醫務工作者的話，很容易會聯想到人體內先天性免疫系統的自然殺傷細胞（NK）細胞。                    
自然殺傷細胞（黃色）攻擊癌細胞  NK細胞免疫療法在實體瘤中大放異彩

MD安德森癌癥中心的免疫治療專家Katy Rezvani說，NK細胞是集功效、安全性和相對易用性為一體理想細胞療法。第一，NK細胞不需要抗原呈遞，起效更快速。第二，NK細胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。 第三，沒有嚴重的副作用。 上述諸多特點都無不在彰顯，對抗實體瘤，NK細胞可能比T細胞更具優勢！ 

肝癌：生存期超4年，NK療法讓患者胸腹水完全消失，腫瘤顯著縮小

一則刊登在《Oncotargets and Therapy》國外知名雜志上的NK療法治療晚期肝細胞癌患者的病例報告的試驗結果充分印證了NK細胞療法的療效及安全性。

這位男性患者在2016年6月被診斷為晚期彌漫性肝細胞癌，T3N1M1[即根據腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）分期系統的IV期]。 從2017年3月~2018年7月，他完成了17個療程的NK細胞治療，每個療程每月進行一次，連續兩天輸注。值得一提的是，患者在NK細胞治療期間未接受其他治療。 經過17個月的治療后，該名患者的治療效果格外令人驚喜！ 擴增后，患者外周血中的NK細胞比例增加近7倍；淋巴細胞亞群的變化表明免疫功能有所改善或降低；患者的肝功能仍保持在參考范圍內；除甲胎蛋白（AFP）外的所有腫瘤標志物水平均有所改善；患者生活質量顯著提高。 6個療程后，患者的胸水和腹水明顯減少。自治療結束以來，患者一直保持這種狀態。此外，在NK細胞治療17個療程后，右肝葉中的多個腫瘤體積減小。 值得一提的是，迄今為止，該名患者的生存時間＞48個月，即超過4年！

NK細胞治療前和治療期間的CT掃描結果

圖A1~A5：CT掃描顯示，6個療程后胸腔積液完全消失；

圖B1~B5：CT掃描顯示，6個療程后腹水幾乎完全消失；

圖C1~C5：CT:掃描顯示，肝右葉多個腫瘤的大小在17 個療程后顯著縮小；

2 肺癌：國內首個NK細胞聯合PD-1治療非小細胞肺癌成績斐然！

除了上述療效外，人類自然殺傷NK細胞也會表達PD-1，并且也具有延長晚期NSCLC患者生存的潛力，那么，將PD-1或者其他抗體藥物和NK聯合起來會不會組成抗癌的王炸呢？ 如抗EGFR的西妥昔單抗，西妥昔單抗可以激活NK細胞的ADCC效應（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用），并啟動NK細胞的適應性免疫應答。 目前這項猜想已被實錘！研究證實檢查點治療與其他NK指導的免疫治療相結合，可以針對目前對現有療法無反應的多種類型的腫瘤。近期，一項由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊帶領開展的研究，證實了派姆單抗加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。  

這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞后，患者的NK細胞數量顯著增加，抗癌效果倍增。1. 派姆單抗聯合NK細胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近1倍（客觀緩解率：36.5% vs 18.5%），并且腫瘤顯著縮小。2.血液中的循環腫瘤細胞顯著減少，腫瘤生物標記物下降，這說明NK細胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內殘余的腫瘤細胞，來防止癌癥的復發轉移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。3.總生存期和無進展生存期顯著延長。此外，公認的循環腫瘤細胞（CTC）減少能夠反映NK細胞通過靶向血液中的CTC來防止轉移并減輕殘余腫瘤負荷。此研究是目前所知的第一個研究派姆單抗和NK細胞輸注聯合使用的安全性和有效性試驗，派姆單抗聯合NK細胞在先前接受過治療的PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者中提高了生存率。該研究結果表明，將抗PD-1或抗PD-L1抗體與NK細胞聯合使用可增強抗腫瘤作用，并為先前接受過PD-L1+晚期治療的非小細胞肺癌患者提供潛在的治療策略。

3 結直腸癌：臍帶血NK細胞，為結直腸癌患者帶來新的治療選擇！

隨著精準醫學的不斷發展，癌癥治療已由“一刀切”轉變為個性化治療，而醫學研究者們也紛紛向NK細胞療法下手，希望能夠給結直腸癌患者帶來新的治療選擇，而臍帶血NK細胞療法就是其中的一個。     

我國的研究團隊發表在《Human Gene Therapy》雜志上的一篇論文中，研究者成功地將臍帶血（UCB）中的NK細胞通過膜結合白細胞介素(IL)- 21進行擴增，命名為eUCB-NK細胞。在動物試驗中，證明了臍帶血NK細胞具有較強的體內抗腫瘤活性，適用于晚期結直腸癌患者。聯合貝伐單抗可以增加 NK細胞浸潤，發揮更好的治療效果。

4 胃癌：胃癌NK療法CYNK-101潛力巨大！FDA授予雙重認定！

CYNK-101是由特定類型的免疫細胞 NK 細胞制成的一種同種異體、現成的 NK 細胞產品，來源于人胎盤造血干細胞，經過基因修飾以表達高親和力和抗切割的 CD16 (FCGRIIIA) 抗體來增加NK細胞殺傷活性。 2022年1月，FDA授予全新的細胞療法-基因修飾、凍存人胎盤造血干細胞衍生自然殺傷（NK）細胞CYNK-101療法快速通道資格。 2022年2月15日，FDA再次授予CYNK-101療法孤兒藥資格，與標準化療、抗HER2抗體曲妥珠單抗（trastuzumab）和PD-1抑制劑Keytruda聯用，一線治療局部晚期不可切除或轉移性晚期 HER2陽性胃癌或胃食管結合部腺癌患者！ CYNK-101建立在獨特的胎盤來源的NK細胞基礎上，與其他細胞來源相比，它具有自然增強的增殖潛力，已被證明是持久性和功效潛力的決定因素，有望改善G/GEJ癌癥患者，以及其他癌癥患者的生活。

NK細胞療法針對多種類型的腫瘤！

NK細胞中的PD-1在幾種癌癥中高表達，包括頭頸癌，甲狀腺癌，霍奇金淋巴瘤（HL），消化道癌（食道癌，肝癌，大腸癌，胃癌和膽道癌），乳腺癌，卡波濟肉瘤，腎細胞癌和多發性骨髓瘤。  當PD-L1陰性的腫瘤對抗PD-L1治療有反應時，這種作用可能是由PD-L1+NK細胞介導的。PD-L1+用抗PD-L1處理的NK細胞顯示出增強的激活和效應子功能。

NK細胞治療前景廣闊，未來可期！

經過幾十年的臨床研究，世界上已經實現了既增強了NK細胞活性，又成功增加了NK細胞的數量，完成了NK細胞回輸體內對抗癌細胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養技術都已經非常成熟。    

而CAR-NK與CAR-T療法有異曲同工之妙，將修飾的免疫細胞由T細胞變為NK細胞，而且有越來越多的臨床前研究表明CAR-NK細胞在實體瘤治療方面具有顯著的抗瘤能力。

諸多研究證實，CAR-NK療法在胰腺癌、卵巢癌、結直腸癌、膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤、肝癌等實體瘤方面的療效頗佳，還能特異性識別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細胞，對多發性骨髓瘤療效顯著。

CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優點，但仍面臨著一些挑戰。這些挑戰包括細胞增殖的改善，使細胞毒性的激活更有效，以及最終找到NK細胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題，基于NK細胞優秀的抗腫瘤血統，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。     鑒于CAR-T的成功、CAR-NK的快速發展，將CAR工程技術沿襲用于其他類型免疫細胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。  

根據這種基因工程技術，CAR-NKT、CAR-巨噬細胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等異軍突起，在腫瘤的免疫治療中展現出廣闊的前景。之前無癌家園小編就給各位癌友們介紹過以CAR技術為核心的各大新型細胞療法的研究進展。

總之，小編堅信，在未來將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯合使用的試驗不斷涌現，只要不放棄任何一點希望，攻克癌癥指日可待！      

無癌家園提醒患者

國內細胞免疫治療技術，包括CAR-T細胞（除上市的三款CAR-T外）、樹突細胞疫苗、NK細胞、TILs細胞、TCR-T細胞治療、癌癥疫苗等技術均處于臨床試驗階段，未獲準在醫院正式使用。國內患者可以參加正規臨床試驗，在醫生的監管下使用，無癌家園網不推薦患者冒然嘗試任何醫療機構和研發機構的收費治療。