微生物群失調與人體中的多種疾病有關。在個體中，每個微生物棲息地都表現出不同的微生物種群模式。迄今為止，關于微生物組相關疾病的研究集中在器官特異性微生物組上。然而，器官間微生物網絡正在成為生理功能和病理過程中的重要調節劑。

口-腸

口腔和腸道是兩個最大的微生物棲息地，在微生物組相關疾病中起主要作用。即使口腔和腸道是通過胃腸道相連的連續區域，由于口腔-腸屏障的原因，口腔和腸道的微生物群分布很好的分離。

然而，在口腔-腸道屏障功能障礙的情況下，口腔微生物群可以轉移到腸粘膜。相反，腸道至口腔的微生物傳播也以人際和社區傳播發生。 

最近，有報道說口腔和腸道微生物組相互依賴地調節生理功能和病理過程。口腔到腸道和腸道到口腔的微生物傳播可以塑造和/或重塑兩個生境中的微生物生態系統，最終調節疾病的發病機理。 

在這里，我們將討論總結口腔-腸道微生物組軸在胃腸道疾病和癌癥中的作用， 更好地了解腸道-腸道微生物組軸在發病機理中的作用，將有利于精確的診斷/預后和有效的治療。

1.1 口腔和腸道：通過胃腸道相連

人體消化系統由胃腸道和包括肝和胰腺在內的輔助消化器官組成。 胃腸道的粘膜排列整齊，從口腔開始，直到腸道（更準確地說是肛門）結束。 因此，口腔和腸道是通過胃腸道連接的解剖學連續區域。 

此外，由于唾液和消化后的食物都通過胃腸道，因此這兩個位置也是化學相連的。 

通常，由于中空的運河結構，胃腸道被認為在人體外部。 口腔是消化道的通道，直接暴露于外部環境，例如微生物，營養物和其他外源性物質。 在這方面，口腔和腸道都為不同的微生物繁衍提供了適當的環境。  

HMP（第一階段人類微生物組計劃）揭示了人體中一半以上的細菌位于胃腸道（29％）和口腔（26％）中。 除了這些豐富的生物外，口腔和腸道微生物群也高度多樣化，并同時顯示出與每個生境區分開的獨特特征。

1.2 口腔微生物群組成

根據人類口腔微生物組數據庫（HOMD），口腔中大約有700種微生物。口腔中的共生菌包括厚壁菌門、變形桿菌門、擬桿菌門、放線桿菌門、梭桿菌門、奈瑟菌門和TM7。口腔有幾種不同的微生物環境，包括：頰粘膜、齦下菌斑、齦上菌斑、角化牙齦、硬腭、唾液、扁桃體、舌頭和喉嚨。 口腔和腭粘膜的多樣性低于其他口腔棲息地。

無論小生境的位置如何，健康受試者的所有口腔部位在屬水平上的菌如下：

雙歧桿菌 Gemella；鏈球菌 Streptococcus；韋榮氏菌 Veillonella；嗜血桿菌 Haemophilus；奈瑟菌 Neisseria；卟啉單胞菌 Porphyromonas；放線菌 Actinomyces；梭菌 Fusobacterium；普雷沃氏菌  Prevotella

除了這些常見的細菌進化枝外，每個小生境還具有分化良好的細菌組成。 

根據微生物群落結構，口腔生態位可分為三組：

第一組   頰粘膜、角化牙齦和硬腭

第二組   唾液、舌頭、扁桃體和喉嚨

第三組   齦下和齦上菌斑

生態位對口腔微生物組的隔離可能歸因于多種因素，例如pH，鹽度，氧化還原電位，氧氣和營養。 此外，牙齒衛生是影響口腔微生物組的另一個重要因素，因為口腔是直接向外界開放的。

1.3 腸道微生物組構成

腸道是人體內最大、最具特征的微生物生態系統，在50多個不同的門中有大約500到1000個物種。

由五個主要的擬桿菌門、厚壁菌門、放線菌門、變形菌門和疣狀菌門組成，但以兩個擬桿菌和厚壁菌門為主，占90%以上。

在屬的水平上，擬桿菌是最豐富的。已知人類腸道微生物群在生命早期就已建立，然后可以隨著年齡和環境（如飲食和營養）而改變，類似于人類口腔微生物群。因此，口腔和腸道微生物組直接反映了宿主的健康狀況。

盡管腸道與口腔相連，但腸道微生物群的組成可與口腔微生物群的組成區分開來。在門的水平上，口腔主要由厚壁菌門控制，而糞便微生物群主要富含擬桿菌。這種分離可歸因于胃中的胃酸和十二指腸中的膽汁酸。

據報道，長期使用質子泵抑制劑（PPI）會增加腸道感染的風險。值得注意的是，PPIs降低胃酸可以減少腸道微生物生態系統的多樣性，改變腸道微生物組的組成。

此外，膽汁酸可引起腸細菌膜和/或DNA完整性的破壞，在口腔和腸道之間起有效的抗菌屏障作用。 因此，胃酸度和膽汁酸池負責腸道和口腔微生物組的獨特模式。

1.4 腸道微生物群的生理功能：來自無菌小鼠的經驗

人類腸道微生物組的概況可以根據健康狀況，環境因素，遺傳學甚至生活方式而改變。 

宏基因組學分析表明，人類腸道菌群調節代謝途徑，例如碳代謝和氨基酸合成。微生物顯示出保守的分子基序，稱為微生物相關的分子模式和病原體相關的分子模式(PAMP)，宿主可通過模式識別受體(PRRs)識別這些基序，如toll樣受體。

這種微生物與宿主的相互作用可以刺激人體的免疫系統和炎癥反應。 這意味著腸道菌群可以調節人體的主要生物學功能，新陳代謝和免疫力，因此腸道菌群失調與多種人類疾病有關，從傳染病到阿爾茨海默氏病。然而，要證明腸道微生物群是人類健康狀況的原因還是后果是一個挑戰。

另外，無菌(GF)動物為腸道微生物組的生理功能提供了深刻的線索。與無特定病原體(SPF)的小鼠相比，GF小鼠的腸重量減少，絨毛更短，小腸的總表面積減少，表明胃腸道發育存在缺陷。 

與此相一致，GF小鼠顯示出代謝異常，例如膽固醇代謝改變和腸道內短鏈脂肪酸的減少，短鏈脂肪酸是重要的能量來源之一。 

因此，與SPF小鼠相比，GF小鼠顯示出較低的體內脂肪含量和對高脂飲食誘導的體重增加的抵抗力。 但是，通過應用SPF小鼠的盲腸含量，通過GF小鼠的常規化可以恢復體內脂肪含量。

在免疫方面，GF小鼠在Peyer斑塊和腸系膜淋巴結發育方面存在缺陷，CD4，CD8和Foxp3 T細胞數量減少，B細胞分泌的免疫球蛋白A產生減少。

通過與SPF小鼠共棲或口服SPF小鼠糞便中的成分，可以通過微生物群重建來恢復這些疾病。 兩者合計，很明顯，腸道菌群在維持生理穩態方面起著至關重要的作用，主要是代謝和免疫。

1.5  口腔微生物組的生理功能：局部和全身作用

盡管口腔是人體第二大的微生物棲息地，但是累積的知識不足以完全了解口腔微生物組對人類健康的影響。 毫無疑問，口腔微生物組與牙齒健康直接相關。 

口腔疾病中有許多已被確認的關鍵病原體，如齲齒的變形鏈球菌（Streptococcus mutans ）和牙周炎的牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）。此外，與健康受試者相比，口腔鱗狀細胞癌患者的口腔微生物組發生了改變。根據口腔微生物群分析，口腔鱗狀細胞癌(OSCC)患者中的梭桿菌屬（Fusobacterium）水平較高。

口腔微生物組會影響全身健康狀況，而不僅限于牙齒健康（下圖）。 

Park Se-Young, et al., Cancers (Basel), 2021

流行病學和實驗證據支持口腔菌群失調與全身性疾病密切相關，包括阿爾茨海默氏病，糖尿病和心血管疾病。 與此相符，阿爾茨海默氏病的口腔微生物群特征發生了顯著變化，例如莫拉氏菌屬（Moraxella），纖毛菌屬(Leptotrichia)和鱗球菌屬(Sphaerochaeta)的患病率。 口腔不良反應的改變與阿爾茨海默氏病的進展有關。 

I型糖尿病患者的放線菌門和厚壁菌門的豐度更高。此外，據報道，在有癥狀的動脈粥樣硬化患者的口腔微生態環境中，厭氧菌屬的富集已被報道。 

在牙周炎（一種口腔失調疾病）的情況下，其標志性病原體牙齦卟啉單胞菌（P. gingivalis）感染可引起局部以及全身慢性炎癥。

此外，口腔異位癥可以誘導PAMP信號的產生，例如脂多糖（LPS），導致系統性刺激先天免疫應答和炎癥轉錄因子，包括核因子κB。 這些全身性炎癥和免疫反應被認為是主要機制之一，強調口腔微生物組調節遠端器官的發病機理。

值得注意的是，口腔微生物群可以轉移到其他器官，這被認為是口腔生物失調引起的全身性疾病的另一種機制。 

在短期死后阿爾茨海默氏病患者的腦組織中已檢測到口腔致病菌牙齦卟啉單胞菌（P. gingivalis）。 口腔病原體直接轉移到大腦可以通過誘導神經炎癥和神經變性而加劇阿爾茨海默氏病。 

此外，在冠心病患者的動脈粥樣硬化斑塊中檢測到許多口腔共生細菌，這進一步表明口腔細菌可能轉移到遠端器官。 由于物理和化學聯系，口腔微生物向胃腸道系統的遷移可能更頻繁。 

在某些致病條件下，一些口腔細菌類群定居并富含胰腺和腸道，表明口腔和腸道菌群之間存在直接的串擾。

2.1 口腔到腸道微生物易位

由于存在腸-腸屏障，物理距離以及化學障礙（例如胃酸和膽汁），因此口腔和腸道微生物組被很好地隔離了。 然而，口腔-腸道屏障的損傷會導致器官間的易位和交流。

一般來說，新生兒和老年人體內存在不成熟或功能性障礙較少。雙歧桿菌是新生兒腸道中最豐富的細菌屬。有趣的是，在新生兒的口液中發現了腸道內的雙歧桿菌。

同樣，與健康成年人相比，老年人腸道內口腔細菌的檢出率也較高，如：
卟啉單胞菌(Porphyromonas)、梭桿菌(Fusobacterium) 和假分枝桿菌 (Pseudoramibacter)。

此外，低胃酸使腸道微生物群的組成向口腔微生物群轉移。已在體外證明，通過分別引入人類糞便和唾液微生物群的GF小鼠組，口腔微生物群可以侵入腸道并重塑腸道微生物群。

綜上所述，這些數據表明口腔微生物可以在某些情況下克服口腔與腸道之間的物理和/或化學障礙，并有可能轉移到腸道中。

值得注意的是，在胃腸道的病理條件下已檢測到典型的口腔駐留物種。 例如，炎癥性腸病（IBD）患者的腸道粘膜中有大量嗜血桿菌和Veillonella富集，已知它們是口腔共生微生物。 

在結腸癌患者中，他們的腸道微生物群包含幾種口腔類群，包括梭菌。這意味著正常的人口腔微生物群可以在腸粘膜穩態中破壞并在腸道粘膜中定植，并成為條件致病菌。

而且，這種經口-糞便傳播也可以在生理條件下發生，而不僅僅是在病理或屏障破壞的情況下。HMP聯盟的數據被劃分為每個身體部位的群落類型時，口腔和腸道微生物群類型顯示出強烈的關聯，盡管它們在分類上不同。

在唾液細菌中，普雷沃氏菌（Prevotella）大量存在于糞便樣本中。與此相一致，從同一健康受試者的口腔和糞便樣本中同時檢測到幾個屬。通過分析470名個體口腔和糞便微生物群中的310種，唾液和糞便樣本中普遍存在125種，包括鏈球菌（Streptococcus）、韋榮氏球菌屬（Veillonella）、放線菌（Actinomyces）和嗜血桿菌（Haemophilus）菌株。

綜上所述，很明顯口腔微生物群可以比預期更廣泛地進入腸道，即使在健康狀態下，而不僅僅是在病理情況下。

2.2 糞便至口腔微生物移位

腸道微生物可通過糞-口途徑通過直接接觸或通過受污染的液體和食物間接接觸傳播。人的手部微生物群與口腔和腸道微生物群模式高度重疊，表明人的手是糞便到口腔微生物傳播的載體。因此，在發展中國家，由于衛生狀況不佳，如缺乏清潔供水和公共衛生系統，微生物的糞-口途徑經常被報道。

此外，免疫功能低下的個體也容易通過糞-口傳播。在頭頸部癌癥患者中，放射治療與革蘭氏陰性桿菌的口腔定植高度相關，不良的口腔衛生狀況會進一步加劇這種情況。因此，不良的衛生和/或免疫損害條件可能會促進同一個體的糞-口途徑。

除了體內傳播外，糞-口途徑也被認為是病原體在人與人之間傳播的重要機制。眾所周知，甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎病毒（HEV）等腸道病毒通過糞-口途徑傳播，因此很容易通過人與人之間的接觸傳播，特別是在不衛生的條件下。

腸道病毒可以直接和間接地與腸道微生物群相互作用，對腸道微生物生態系統造成破壞性影響。據報道，戊型肝炎病毒感染會增加急性肝衰竭患者糞便樣本中乳酸桿菌科（Lactobacillaceae）和伽馬蛋白桿菌（ Gammaproteobacteria）的豐度。

添加益生菌糞腸球菌NCIMB 10415(Enterococcus faecium NCIMB 10415) 可有效促進感染豬的HEV清除。

除了腸道病毒外，幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）是嚴重胃十二指腸疾病的主要致病菌，也可以通過糞-口途徑傳播，顯示出與甲型肝炎感染的相關性。

雖然需要進一步的研究來了解糞-口傳播在口腔和腸道微生物群中的作用，但令人信服的是，口腔和腸道微生物群通過口-腸和糞-口途徑緊密相連（下圖）。

Park Se-Young, et al., Cancers (Basel), 2021

這種雙向相互作用可以相互塑造和/或重塑兩個棲息地的微生物生態系統，最終調節胃腸系統的生理和病理過程。因此，口腔-腸道和糞便-口腔方向在以下中統稱為“口腔-腸道微生物群軸”。

3.1 炎癥性腸病

IBD代表結腸和小腸的慢性炎癥性疾病，包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）。因此，IBD與腸道微生物群失調密切相關。IBD患者的腸道微生物組顯示出細菌組成的多樣性降低和變化，包括厚壁菌門的喪失和變形菌門和擬桿菌門的豐度增加。在腸道粘膜組織活檢中而不是在糞便中更深刻地觀察到了這些不良生物事件。與健康受試者相比，在腸黏膜表面，IBD患者經常檢測到細菌入侵和生物膜形成，表明腸屏障功能障礙與IBD發病有關。

在健康狀態下，由于完整的粘膜屏障，腸道微生物群很少受到來自其他棲息地的微生物的入侵和定植。然而，IBD患者由于粘膜屏障受損而表現出腸上皮通透性增加。

值得注意的是，口腔內細菌菌株是從IBD患者的腸道微生物組中分離出來的，這可能是由于腸道滲漏造成的。具核梭桿菌（ Fusobacterium nucleatum ）通常存在于口腔中，但很少存在于健康人的腸道中。

有趣的是，IBD患者在腸道中出現了F. nucleatum，比其他F. nucleatum菌株更具侵襲性，表明IBD患者存在腸道-腸道微生物組軸。這一點已在體外通過將口腔微生物群移植到動物模型中得到證實。

在大鼠中，F.nucleatum的侵襲導致腸道微生物組發生轉移并加重內臟超敏性。 此外，CD患者的唾液微生物群成功地定居在GF小鼠的腸道中。

克雷伯菌（Klebsiell）是最流行的定植菌，可促進腸道Th1細胞的誘導和炎癥，這是IBD發病機理中的關鍵事件。 這些結果進一步支持了口腔微生物群，無論是共生的還是病原菌，都可以傳播到腸道，通過腸道失調促進IBD的發病。

因此，口腔失調可以通過募集口腔-腸軸來直接調節IBD的發病機制。牙周炎是一種慢性炎性口腔疾病，與口腔微生物群的改變密切相關，特別是與其關鍵性病原體牙齦卟啉單胞菌的過度生長有關。 

在C56BL/6小鼠中，口服牙齦卟啉單胞菌通過下調緊密連接蛋白來減弱腸道屏障功能，從而導致腸道微生物組發生重大變化，包括梭菌科的豐富。 

此外，接種牙齦卟啉單胞菌的小鼠表現出腸道以及全身性炎癥，這可以由牙齦卟啉單胞菌衍生的內毒素例如LPS介導。 與動物實驗一致，薈萃分析表明牙周炎分別與IBD，CD和UC的兩種主要形式密切相關。

兩者合計，口腔病原體可以干擾腸屏障功能并侵入腸粘膜，從而引起腸道失調和慢性炎癥，從而導致IBD發病。 值得注意的是，IBD患者以及結腸炎引起的小鼠唾液微生物群組成發生變化，這與炎癥反應有關，表明口腔-腸道微生物相互作用可能是雙向的。

3.2 結直腸癌/大腸癌

大腸癌（CRC）是世界上最常見的癌癥類型之一，也是導致癌癥死亡的第二大原因。IBD是CRC發生和發展的最公認的危險因素。因此，IBD和CRC在發病機理中共享病因，包括腸道微生物組的明顯變化。 與IBD相似，CRC與腸道失調密切相關。與健康個體相比，CRC患者在糞便和腸粘膜樣品中均顯示出不同的微生物組成模式。 

一直以來，在結腸炎相關和化學誘導的大腸癌小鼠模型中都發現了腸道微生物群的深刻變化，支持腸道失調和大腸癌之間的關系。使用GF小鼠的研究進一步證明，腸道微生物群的改變可以直接促進炎癥相關的結直腸癌的發展。

有趣的是，在大腸癌患者的腸道中發現了幾種口腔分類群，包括細小單胞菌（Parvimonas）、消化鏈球菌(Peptostreptococcus)和梭形桿菌(Fusobacterium)，表明大腸癌中存在口腔-腸道微生物群軸。

在這些口腔常駐細菌中，具核梭桿菌 (F.nucleatum)與健康人相比，結直腸癌患者的腫瘤組織和糞便中普遍存在細胞核，這與IBD一致。

在小鼠結腸炎模型中，口服具核梭桿菌(F.nucleatum) 細胞核引起的炎癥以及小腸和大腸的腫瘤發生。具核梭桿菌 (F.nucleatum) 細胞核似乎很容易附著在表達內皮鈣粘蛋白的宿主CRC細胞上，然后刺激促炎癥反應和細胞增殖。與IBD相似，結直腸腫瘤顯示腸道屏障功能受損，這可能解釋了口腔微生物群的腸道定植。

此外，據報道，具核梭桿菌 (F.nucleatum) 與口腔病原體牙齦卟啉單胞菌共聚并共感染。盡管體外方法存在局限性，但牙齦卟啉單胞菌仍侵襲CRC細胞并促進癌細胞增殖，這表明牙周病原體參與了結直腸腫瘤的發生。 與此相一致，牙齦卟啉單胞菌血清抗體水平與CRC患者的死亡率呈正相關。

此外，一項薈萃分析表明，牙周炎與CRC風險增加有關。 綜上所述，這些研究可以證明口腔失調，口腔-腸道微生物組軸與CRC發病機理之間存在關聯。

3.3 慢性肝病

肝硬化是由慢性肝臟疾病引起的晚期肝病，例如非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 健康對照組相比，NAFLD、NASH或肝硬化患者糞便樣本中的變形桿菌門顯著增加，表明腸道微生物組與肝臟發病機制相關。在這方面，與SPF小鼠相比，GF小鼠免受高脂飲食誘導的脂質在肝臟中的蓄積。此外，定居于NAFLD易感腸道微生物的GF小鼠發生了嚴重的肝脂肪變性，進一步支持了腸道失調可能是慢性肝病的直接病因。

由于腸道和肝臟通過膽道和門靜脈進行物理連接，如果粘膜屏障受損，腸道微生物可以轉移到肝臟。膽汁酸具有抗菌活性，在腸道和肝臟之間循環循環，具有屏障和橋梁的雙重功能。

慢性肝病通常與膽汁酸形成和/或分泌不良有關，會增加腸道通透性。 因此，膽道梗阻促進了細菌從腸道到肝臟的移位。 在膽結石患者中，與正常對照組（例如富集變形桿菌）相比，膽道和腸道中的微生物組成均發生了變化，這支持了慢性肝病中腸道-肝臟微生物組軸的存在。

通過與腸-肝微生物串擾的融合，口腔-腸道微生物組軸正在成為慢性肝病的重要調節劑。

值得注意的是，宏基因組學分析已證明肝硬化患者腸道內的口腔粘膜有侵襲和定植。另一項研究還顯示，酒精依賴型肝硬化患者的腸道中口腔微生物的富集。 這些數據支持口腔微生物的腸道遷移與肝硬化有關。 但是，其潛在機制尚不清楚。如前所述，由于胃酸度低，PPI促進了從口腔到腸道的微生物轉化。 同樣，PPI治療改變了肝硬化患者的腸道菌群組成，特別是腸道內口腔細菌的過度生長。 相同的研究小組已經證明了肝硬化患者唾液和糞便微生物組的伴隨變化，進一步表明口腔-腸道微生物組軸調控肝臟的發病機制。

因此，口腔失調可能會通過改變腸道微生物組而加重慢性肝病。 確實，牙周炎與NASH，NAFLD和肝硬化顯著相關。 在來自NAFLD和與病毒感染相關的肝硬化患者的口腔樣本中已經檢測到牙齦卟啉單胞菌，一種牙周基石病原體。 

在高脂飲食喂養的小鼠中，牙齦卟啉單胞菌的牙源性感染通過脂質積累，纖維化和肝臟炎癥促進了NAFLD和NASH的進展。 總體而言，口腔失調可能會通過調節腸道生態系統而加劇慢性肝病。 同時，口腔失調可能反映了由肝病驅動的腸道失調生態系統。

3.4 肝癌

肝細胞癌（HCC）的發展經歷了一個逐步的過程，從NAFLD/NASH到肝硬化，最后發展為HCC。在小鼠肝癌發生模型中，SPF小鼠比GF小鼠更易發生肝癌，類似于慢性肝病。

在生態型小鼠模型中，某些類型的腸道細菌，如大腸桿菌和糞鏈球菌，可顯著增加肝腫瘤的發生，表明腸道微生物群直接參與了肝癌的發病機制。與這一觀點一致，與健康對照組相比，HCC患者的丁酸產生菌屬減少，如反芻球菌(Ruminococcus)、大腸桿菌(Oscillibacter)、糞桿菌(Faecalibacterium)、梭狀芽孢桿菌IV(Clostridium IV)和糞球菌(Coprococcus)，而LPS產生菌屬增加，包括糞便樣本中的克雷伯菌（Klebsiella）和嗜血桿菌（Haemophilus ）。 

此外，隨著HCC的發展，腸道失調的水平趨于增加。 在患有肝硬化的HCC患者中，糞便微生物群的成分與沒有HCC的肝硬化患者的糞便微生物群成分有所不同，例如大腸桿菌和Fusobacteriia的大量富集。 在化學誘導的HCC小鼠模型中，已在腫瘤內發現了一種腸道細菌肝幽門螺桿菌（Helicobacter hepaticus），它直接引起HCC的發展和進程，進一步支持腸道失調可以誘導HCC的發病機理。 然而，在人類HCC樣品中未檢測到肝炎性肝炎，而確診存在其他幽門螺桿菌，例如幽門螺桿菌。因此，肝癌的發展與腸道失調密切相關。

有趣的是，據報道，與健康受試者相比，肝癌患者的口腔微生物群發生了變化。肝癌患者唾液微生物群中嗜血桿菌屬、卟啉單胞菌屬和Filifactor的豐度較高。在肝硬化的HCC患者中，根據舌苔的微生物組學特征，顫桿菌克屬（Oribacterium）和梭形桿菌屬（Fusobacterium）普遍存在。

此外，慢性牙周炎與晚期HCC相關，提示口腔失調與HCC相關。值得注意的是，肝硬化HCC患者的口腔和腸道微生物群中都富含梭桿菌，這表明口腔微生物可能通過口腔-腸道微生物群軸調節HCC發病機制，但需要進一步研究。

3.5 胰腺導管腺癌

胰腺是消化系統的一部分，分泌分解脂類、蛋白質和碳水化合物的酶。主胰管與膽總管相結合，兩者都與十二指腸相連。在正常健康條件下，胰腺被認為是一個無菌器官。

然而，胰腺導管腺癌（PDAC）患者的細菌數量增加，如腫瘤內的γ-變形菌綱（Gammaproteobacteria）和胰液和胰腺組織中的糞腸球菌（Enterococcus faecalis）。

此外，腫瘤內微生物組多樣性與PDAC的預后相關。從更全面的角度來看，PDAC患者在胰腺組織、腫瘤以及糞便樣本中表現出不同的微生物群模式，表明腸-胰腺微生物串擾參與了PDAC發病機制。特別是，PDAC患者的腸道和胰腺中同時富集了變形菌（Proteobacteria）。

在實驗小鼠中，腸道通透性增加與腸道到胰腺的微生物易位有關，這可能加速PDAC的進展。在腸道菌群清除的小鼠中，用PDAC荷瘤小鼠的糞便菌群重新填充可顯著促進胰腺腫瘤的發生，表明腸道菌群對PDAC進展的直接貢獻。因此，腸道微生物組似乎與胰腺微生物生態系統密切相關，而胰腺生態系統在PDAC發病機理中起著至關重要的作用。

驚訝的是，口腔微生物組也與PDAC的發病機理有關。 根據元流行病學研究，牙周炎是一種主要的口腔菌群失調疾病，可以顯著增加PDAC的風險和死亡率。

攜帶其關鍵病原體牙齦卟啉單胞菌與PDAC患者的較高風險和死亡率正相關。 在小鼠PDAC模型中，口服牙齦卟啉單胞菌可加速細胞增殖和上皮-間質轉化，最終促進PDAC進程。 

有趣的是，細胞內牙齦卟啉單胞菌直接促進人胰腺癌細胞系中腫瘤細胞的生長。 這些表明口腔菌群失調可能是直接的病因，也是診斷和預后PDAC發病機理的有用標志。

與健康受試者相比，PDAC患者的口腔微生物組有明顯變化。 值得注意的是，盡管在人類PDAC組織中已發現了一種廣為人知的口腔細菌群Fusobacterium，但其與PDAC預后的關系仍存在爭議。

此外，PDAC患者的胰腺微生物組與腸道微生物組高度重疊。胰腺和腸道菌群均表現出口腔類群富集細菌和卟啉單胞菌的相對豐度。因此，某些類型的口腔微生物可能遷移到腸道，甚至進一步遷移到胰腺，這可能通過腸道和胰腺微生物群的協調調節促進PDAC的發病。

為了支持這一觀點，在PDAC患者的口腔，腸道和胰腺微生物群之間發現了相關性，尤其是口腔起源的 F. nucleatum subsp. vincentii亞種的豐度。

這些數據表明，口腔-腸道微生物組軸可以調節PDAC的發病機制，甚至進一步創造口腔-腸道-胰腺的微生物途徑。

口腔和腸道是人體內最大的兩個微生物棲息地。累積證據表明，口腔微生物群可以通過口腔細菌分泌體的直接易位和/或間接地改變整個腸道微生物生態系統。

腸道到口腔的微生物傳播也可能發生，特別是在某些情況下，如衛生條件差和免疫功能低下。總之，口腔和腸道微生物群之間的雙向串擾可以形成口腔-腸道微生物群軸，它在調節各種人類疾病的發病機制中起著關鍵作用，主要是在胃腸道系統（見下表）。

結腸疾病中的口腔-腸道微生物群軸

Park Se-Young, et al., Cancers (Basel), 2021

肝臟疾病中的口腔-腸道微生物軸

Park Se-Young, et al., Cancers (Basel), 2021

胰腺疾病的口腔-腸道微生物組軸

Park Se-Young, et al., Cancers (Basel), 2021

值得注意的是，口腔-腸道微生物組軸改善了胃腸道系統的發病機理和預后的預測。薈萃分析表明，口腔微生物組的變化與胃腸道癌的風險有關，包括CRC，PDAC和HCC，這可能是早期發現的潛在指標。已經驗證了PDAC特定的口腔微生物模式作為PDAC生物標志物。兩種口腔細菌物種  長奈瑟菌 Neisseria elongata 和 輕型鏈球菌 Streptococcus mitis

同時富集可以將PDAC患者與健康受試者區分開來。

口腔微生物分析的情況下，所述樣品可從棉拭取，唾液和口腔沖洗獲得。與腸道菌群的采樣方法相比，無論健康狀況如何，口腔菌群的收集實際上更為方便和可用，沒有任何侵襲或衛生問題。因此，結合腸道微生物組，口腔微生物組還提供了作為診斷/預后工具以及治療靶標的可行優點。

未來我們谷禾也將考慮口腔和腸道微生物組的相結合，結合口腔和腸道微生物組數據可以顯著提高預測和檢測息肉和/或腫瘤的敏感性。盡管揭示微生物組與疾病之間的因果關系具有挑戰性。

參考文獻：

Zhang, Z.; Yang, J.; Feng, Q.; Chen, B.; Li, M.; Liang, C.; Li, M.; Li, Z.; Xu, Q.; Zhang, L.; et al. Compositional and Functional Analysis of the Microbiome in Tissue and Saliva of Oral Squamous Cell Carcinoma. Front. Microbiol. 2019, 10, 1439

Wypych, T.P.; Wickramasinghe, L.C.; Marsland, B.J. The influence of the microbiome on respiratory health. Nat. Immunol. 2019, 20, 1279–1290

Park Se-Young,Hwang Byeong-Oh,Lim Mihwa et al. Oral-Gut Microbiome Axis in Gastrointestinal Disease and Cancer.[J] .Cancers (Basel), 2021, 13

Bathini, P.; Foucras, S.; Dupanloup, I.; Imeri, H.; Perna, A.; Berruex, J.L.; Doucey, M.A.; Annoni, J.M.; Auber Alberi, L. Classifying dementia progression using microbial profiling of saliva. Alzheimers Dement. 2020, 12, e12000.

Seedorf, H.; Griffin, N.W.; Ridaura, V.K.; Reyes, A.; Cheng, J.; Rey, F.E.; Smith, M.I.; Simon, G.M.; Scheffrahn, R.H.; Woebken, D.; et al. Bacteria from diverse habitats colonize and compete in the mouse gut. Cell 2014, 159, 253–266.