Trimodal Therapy

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Swinton, M. et al. (2021). Trimodal Therapy. In: Kamat, A.M., Black, P.C. (eds) Bladder Cancer. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-70646-3_22

膀胱癌三聯(lián)療法

三聯(lián)治療的適應(yīng)癥    三聯(lián)治療 (TMT) 是根治性膀胱切除術(shù) (RC) 的成熟替代方案，適用于尋求保留其原生膀胱或因合并癥而無(wú)法手術(shù)的肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC) 患者。在過去的二十年里，越來越多的證據(jù)表明 TMT 作為 RC 的替代品的有效性。適合希望避免 RC 的患者，識(shí)別患者、腫瘤和治療相關(guān)因素，這些因素表明可能從 TMT 中受益，對(duì)于其成功就業(yè)至關(guān)重要。患有膀胱癌的老年患者歷來治療不足；該隊(duì)列的管理需要仔細(xì)評(píng)估和選擇可以耐受的最佳腫瘤治療。 三模式治療的患者準(zhǔn)備 三聯(lián)治療 (TMT) 是經(jīng)過精心挑選的患者的根治性膀胱切除術(shù)的合理替代方案。

在進(jìn)行初步檢查以確保適合 TMT 后，患者應(yīng)首先進(jìn)行盡可能完整的肉眼 TURBT。特別是在使用腎毒性化療藥物作為放射增敏劑時(shí)，需要評(píng)估腎功能是否充足。用于放射治療計(jì)劃的 CT 模擬可以通過 MR 成像來輔助。通常采用空膀胱模擬，而如果希望將部分膀胱容積提高到全劑量，則可以采用充滿膀胱的模擬。

在后一種情況下，基準(zhǔn)制造商可能有助于描繪升壓量以及幫助治療實(shí)施的準(zhǔn)確性。 圍手術(shù)期化療——作為膀胱保留治療一部分的伴隨化療 放射療法多年來一直用于治療晚期膀胱癌；然而，單獨(dú)放療的不完全反應(yīng)率或局部復(fù)發(fā)率相對(duì)較高（50% 或更多）。來自大型 II 期和 III 期試驗(yàn)的一系列放射增敏策略的數(shù)據(jù)越來越多。這些始終顯示局部區(qū)域控制（以及在某些情況下總體存活率）的改善。保留膀胱的病例選擇因地區(qū)而異，因此與手術(shù)相關(guān)的結(jié)果很難量化，也沒有隨機(jī)數(shù)據(jù)。放射治療計(jì)劃也從單一的塊計(jì)劃（例如在英國(guó)）到更復(fù)雜的分裂計(jì)劃（北美），通常稱為三聯(lián)療法（TMT）。最可靠的 TMT 隨機(jī)數(shù)據(jù)是順鉑 (CP)（NCIC 試驗(yàn)）。對(duì)于單塊治療，最大的試驗(yàn)是在 BC2001 試驗(yàn)中使用 5 氟尿嘧啶 (5FU) 和絲裂霉素 C (MMC) 以及使用碳素/煙酰胺進(jìn)行缺氧修飾（BCON 試驗(yàn)）。此外，基于順鉑和吉西他濱的方案已在一系列 I/II 期試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。幾乎沒有比較不同放射增敏方案的隨機(jī)數(shù)據(jù)。

BC2001 試驗(yàn)還表明，鉑類新輔助化療后可以安全地給予 5FU/MMC。5FU/MMC 和 carbogen/煙酰胺（與單獨(dú)的放療相比）的短期和長(zhǎng)期額外毒性都是適度且可控的。BC2001 中的長(zhǎng)期生活質(zhì)量顯示出良好的結(jié)果，同步治療不會(huì)影響生活質(zhì)量。因此，放射治療應(yīng)盡可能同時(shí)使用放射增敏劑。 外照射治療膀胱癌的三聯(lián)療法 外部束放射治療為肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌提供了器官保存的潛力，并且是其基本組成部分。在過去的 30 多年中，三聯(lián)式膀胱保留技術(shù)在多種方案中得到了改進(jìn)，并在選定的患者中證明了與根治性膀胱切除術(shù)相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。放射治療技術(shù)、計(jì)劃和治療實(shí)施的進(jìn)步有助于更好地保護(hù)附近的正常組織，并導(dǎo)致更復(fù)雜的放射治療以改善結(jié)果。在這里，我們回顧了放療在肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱中的作用，包括當(dāng)前技術(shù)、放療管理、毒性管理和腫瘤學(xué)隨訪。

關(guān)鍵詞

• 三模態(tài)

• 輻射

• 放射治療

• 放化療

• 手術(shù)

• 膀胱保存

• 5 氟尿嘧啶 (5FU)

• 絲裂霉素 C (MMC)

• 碳原/煙酰胺

• 順鉑

• 吉西他濱

• 西妥昔單抗

• 杜瓦魯單抗

• 派姆單抗

• 阿特珠單抗

• 放射致敏

• 放射治療

• 三聯(lián)療法

• 膀胱保護(hù)

• 膀胱癌

• 放射治療

• 三聯(lián)療法

• 膀胱保存

• 影像引導(dǎo)放射治療

三聯(lián)治療的適應(yīng)癥

Martin Swinton、Ananya Choudhury 和 Anne E Kiltiemartin.swinton@nhs.net；ananya.choudhury@nhs.net;anne.kiltie@oncology.ox.ac.uk

介紹

肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌 (MIBC) 的三聯(lián)治療 (TMT) 包括經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù) (TURBT)，然后是同時(shí)使用放射增敏劑的根治性放療 (RT)。TMT 后密切監(jiān)測(cè)原生膀胱內(nèi)的復(fù)發(fā)是預(yù)先根治性膀胱切除術(shù) (RC) 的替代策略，允許患者保留其原生膀胱。兩種方法都可以在適合患者的新輔助化療之前進(jìn)行。從歷史上看，RT 僅用于不適合 RC 的患者，但隨著放射治療技術(shù)的改進(jìn)和同步輻射增敏劑的引入，最近的回顧性病例系列顯示了與 RC 隊(duì)列相同的結(jié)果 [   1   ,   2   ,   3   ,   4   ]。 保留器官的多模式治療可在不影響治愈率的情況下減少合并癥，在乳腺癌、喉癌和肛門癌中具有確定的作用。越來越多的共識(shí)是，對(duì)于希望保留原生膀胱的 MIBC 患者，TMT 是一個(gè)很好的選擇。TMT 的患者選擇是關(guān)鍵，為患者提供最佳的腫瘤完全緩解機(jī)會(huì)和低復(fù)發(fā)率，以避免挽救性膀胱切除術(shù)。 膀胱癌主要是老年患者的疾病，其中相當(dāng)一部分患者缺乏安全接受大手術(shù)的生理儲(chǔ)備，并且可能有多種內(nèi)科合并癥。在這些患者中，決定他們是否適合 TMT 而不是其他治療是選擇癌癥治愈的最佳治療和耐受性之間的平衡。

TMT 案例

在 MIBC 中，盆腔淋巴結(jié)清掃的 RC 被認(rèn)為是適合患者的金標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，大約 50% 接受 RC 治療的患者在 2 年內(nèi)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病。與 RT 和輻射增敏劑的進(jìn)步相比，手術(shù)結(jié)果的相對(duì)停滯意味著膀胱保留在療效方面已經(jīng)趕上。SPARE 試驗(yàn)是一項(xiàng)關(guān)于保留膀胱與膀胱切除術(shù)的英國(guó)隨機(jī) 3 期試驗(yàn)，試圖最終證明保留膀胱的非劣效性，但無(wú)法有效招募患者進(jìn)行隨機(jī)分組 [   5   ]。不可能在兩種模式之間獲得隨機(jī)數(shù)據(jù)。 因此，比較依賴于回顧性系列，這些系列因患者選擇（通常是三聯(lián)式隊(duì)列中的老年患者）和分期方法（膀胱切除術(shù)后可用的組織學(xué)分期而三聯(lián)式僅在放射學(xué)上分期）而存在偏差。各種回顧性系列表明治療的等效性，例如，在英國(guó)專家中心 [   1   ]（圖  22.1  ）。RC 和 RT 的 5 年疾病特異性生存率（分別為 53.4% 和 56.8%）顯示沒有顯著差異，盡管 RT 隊(duì)列明顯更老（平均年齡 75 歲對(duì) 68 歲）。這將單獨(dú)的放療與 RC 進(jìn)行了比較，表明 TMT 甚至可能優(yōu)于 RC。 圖 22.1

根治性放療和 RC 在疾病特異性生存率方面沒有差異。根治性膀胱切除術(shù)和根治性放射治療組的 Kaplan-meier 累積生存曲線，僅顯示特定原因的死亡，1996-2000 年間在英國(guó)利茲的一家大型大學(xué)教學(xué)醫(yī)院接受 MIBC 治療的 169 名患者。根治性放療和根治性膀胱切除術(shù)組的 5 年疾病特異性生存率分別為 56.8% 和 53.4%。兩個(gè)治療組之間的 CSS 沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，p = 0.376）。（轉(zhuǎn)載自 Kotwal 等人 [    1    ]。版權(quán) (2008) 經(jīng) Elsevier 許可）     許多已發(fā)表的針對(duì)接受 TMT 的患者的大型回顧性病例系列 [   1   ,   3   ,   4   ,   6   ] 報(bào)告了與手術(shù)系列相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果，因此現(xiàn)在認(rèn)為對(duì)于選擇保留其原生物的 RC 患者來說，它是一個(gè)合理的選擇膀胱。英國(guó)國(guó)家健康與護(hù)理卓越研究所 (NICE) 的英國(guó)指南以及美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì) (AUA) 和國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 的其他指南都建議為希望保留原籍的 MIBC 患者提供 TMT 選擇膀胱或不適合 RC。[   7、8、9   ] _   _   _   _ 選擇保留膀胱治療的患者必須同意在 TMT 后進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。 在 TMT [ 10   ,   11   ]后約 6 個(gè)月進(jìn)行首次膀胱鏡檢查的試驗(yàn)顯示，完全緩解 (CR) 率高，殘留疾病 <20%。RTOG 試驗(yàn)方案中使用的誘導(dǎo)和鞏固 RT 之間的早期膀胱鏡檢查 [   3   ] 導(dǎo)致 CR 率較低，殘留疾病率為 30%。估計(jì)需要挽救性膀胱切除術(shù)的 5 年肌肉浸潤(rùn)性局部復(fù)發(fā)率約為 10-15% [   3   ]。表面復(fù)發(fā)可以通過進(jìn)一步的 TURBT 或囊內(nèi) BCG 進(jìn)行管理，5 年的表面局部復(fù)發(fā)率約為 30% 后 TMT [   3   ]。在 5 年的幸存者中，大約 80% 在 TMT [   3   ] 后將有完整的膀胱。 挽救性膀胱切除術(shù)在歷史上被認(rèn)為是比原發(fā)性根治性膀胱切除術(shù)更困難的外科手術(shù)，并發(fā)癥和死亡率更高。然而，在 1970 年至 2005 年期間在曼徹斯特接受膀胱切除術(shù)治療的大量患者中 [   12   ]，根治性膀胱切除術(shù)和放療后挽救性膀胱切除術(shù)在 30、60 或 90 天死亡率、早期手術(shù)死亡率方面沒有顯著差異并發(fā)癥發(fā)生率或醫(yī)療并發(fā)癥。 然而，患者需要意識(shí)到，他們不能通過挽救性膀胱切除術(shù)獲得原位新膀胱。

TMT 的患者選擇

決定患者是否適合 TMT 的患者、腫瘤和治療相關(guān)因素在表  22.1  中進(jìn)行了概述。 表 22.1 影響 TMT 優(yōu)秀候選人的因素    

Good candidate for TMT

Poor candidate for TMT

1. *考慮碳水化合物和煙酰胺（BCON）

2. ‡無(wú)論治療如何（RC 或 TMT）都是不良預(yù)后標(biāo)志物。對(duì) TMT 反應(yīng)的非預(yù)測(cè)性標(biāo)志物

患者因素

基線膀胱功能

良好的膀胱功能是保留膀胱治療的先決條件。如果當(dāng)前的膀胱功能顯著損害生活質(zhì)量，則應(yīng)避免 TMT。 應(yīng)該讓患者意識(shí)到，放療可能會(huì)降低當(dāng)前的膀胱容量，從而增加頻率和夜尿的癥狀，但這種情況很少見。大多數(shù)患者在 RT 后管理良好（在 RTOG 試驗(yàn)的匯總分析中，5.7% 的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或更高的晚期泌尿生殖系統(tǒng)毒性 [   3   ]）。只有極少數(shù)患者因放療后膀胱功能不佳而需要進(jìn)行膀胱切除術(shù)。 基線膀胱容量小于 100 毫升，或尿頻或夜尿?qū)ι�活質(zhì)量有顯著影響的患者應(yīng)避免 TMT。

化療或放療的禁忌癥

大多數(shù)排除化療（或放療）的合并癥，如嚴(yán)重的心臟、腎臟或肝臟疾病，也將成為 RC 的障礙。然而，某些情況是放療或化療的特定禁忌癥。長(zhǎng)期免疫抑制，例如器官移植后，長(zhǎng)期使用甲氨蝶呤治療自身免疫性疾病或 HIV，會(huì)使患者接受化療的風(fēng)險(xiǎn)很高，因此有利于手術(shù)。在美國(guó)，以順鉑為基礎(chǔ)的化療占主導(dǎo)地位，需要良好的腎功能（EGFR >60 ml/min）。在腎功能不全的情況下，替代選擇包括 5FU/MMC、吉西他濱或 BCON（放射治療同時(shí)使用放射增敏劑 carbogen 和煙酰胺）[ 2、10、11   ]  。 RT 的主要禁忌癥是炎癥性腸病，其中腸道敏感性是劑量限制的，既往盆腔 RT 對(duì)根治劑量和罕見的輻射超敏反應(yīng)綜合征，如共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。

患者合規(guī)性

選擇 TMT 需要患者通過影像學(xué)和膀胱鏡檢查進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，以發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。

腫瘤因素

T階段

TMT 推薦用于 T2-T4a 疾病，以及不能手術(shù)的高危 T1 疾病。T4b（侵入骨盆側(cè)和/或腹壁）患者已被排除在 TMT 的主要試驗(yàn)之外。[   2   ,   3   ,   10   ,   11   ] 完全緩解率隨著腫瘤分期的增加而下降，因此 T2/T3a 腫瘤患者比 T3b/T4a 腫瘤更適合 TMT，后者局部失敗的風(fēng)險(xiǎn)更大，盡管他們?nèi)匀豢梢越邮?TMT 治療。大于 5 cm 的腫瘤預(yù)后較差，因此一些臨床醫(yī)生會(huì)在此基礎(chǔ)上支持 RC [   13   ]。

淋巴結(jié)病

淋巴結(jié)疾病的存在會(huì)導(dǎo)致較差的預(yù)后，建議這些患者接受新輔助化療，然后進(jìn)行 RC。使用保留膀胱方案的主要試驗(yàn)，即 BC2001、RTOG、BCON、[2、3、11 ]已排除患有  淋巴結(jié)  疾病的患者。淋巴結(jié)病患者被納入接受保留膀胱治療的 Erlangen 系列治療，其中 6 周膀胱鏡檢查的完全緩解率（53% CR 率）低于 N0 患者（73% CR 率，p = 0.3）[ 14 ]。在 N1 疾病中——無(wú)論治療如何，預(yù)后都很差——最佳管理尚不清楚，在實(shí)踐中，如果患者表現(xiàn)出強(qiáng)烈的偏好，則通常采用 TMT。

相關(guān)的廣泛原位癌

原位癌的存在是疾病局部復(fù)發(fā)的不良預(yù)后因素，因此廣泛的 CIS 患者通常不考慮 TMT，因?yàn)樗麄兛赡苄枰?BCG 或挽救性膀胱切除術(shù)。

腫瘤相關(guān)性腎積水

與膀胱癌相關(guān)的單側(cè)或雙側(cè)腎積水是預(yù)后不良的公認(rèn)標(biāo)志物，包括 RC [   15   ]。在 RTOG 89-03 III 期試驗(yàn)中，比較了化放療 +/- 新輔助 MCV，腎積水的存在與顯著降低（38% 至 64%，p  = 0.02）的完全緩解率相關(guān) [   16   ]。因此，大多數(shù)臨床醫(yī)生會(huì)在這種情況下避免 TMT。然而，缺乏證據(jù)表明 RC 是對(duì)這些患者更好的治療方法。

組織學(xué)類型

TMT 試驗(yàn)已完全或幾乎完全包括膀胱尿路上皮癌。因此，缺乏強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)來支持罕見腫瘤中的 TMT，例如鱗狀細(xì)胞癌或腺癌。 此外，最近描述的尿路上皮癌 (UC) 變體（例如微乳頭狀）的影響也不清楚。一項(xiàng)對(duì) 303 名接受 TMT 治療的患者進(jìn)行的回顧性系列研究確定了 66 名患有 UC 變異的患者（包括 49 名鱗狀/腺分化、8 名肉瘤樣、3 名微乳頭狀和 3 名神經(jīng)內(nèi)分泌分化），并發(fā)現(xiàn)在疾病特異性生存、總生存或膀胱方面沒有差異-變異UC和純UC之間的完整疾病特異性存活。[   17   ,   18   ] 該研究受到少數(shù)人的限制，但肯定表明不應(yīng)將變異型 UC 患者排除在 TMT 之外。

治療因素

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù) (TURBT)

TURBT 后明顯完全切除與后續(xù) TMT 成功的機(jī)會(huì)更大相關(guān)，優(yōu)勢(shì)比為 0.49 (95% CI 0.25–0.96, p  = 0.04) [   3   ]。但是，仍然可以考慮切除不完全的那些。BC2001 和 BCON 試驗(yàn)顯示了良好的結(jié)果，盡管分別有 40% 和 60% 的患者在 TURBT 時(shí)未接受 TURBT 或不完全切除 [   2   ,   11   ]。

新輔助化療

在 RC 之前使用，以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療已確定 5% 的 5 年生存獲益。在一項(xiàng)薈萃分析中，新輔助化療的益處被證明與局部治療的類型無(wú)關(guān)——放療或膀胱切除術(shù) [   19 ]，BA06 試驗(yàn) [   20   ]的長(zhǎng)期結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)。 對(duì)初始新輔助化療反應(yīng)不足是預(yù)后不良的標(biāo)志，一些臨床醫(yī)生會(huì)考慮立即進(jìn)行 RC，盡管同樣缺乏證據(jù)表明 RC 是該組更好的治療方法。

理想的 TMT 候選人

總之，理想的 TMT 候選人應(yīng)具有良好的基線膀胱功能，沒有放療或化療的禁忌癥，并愿意遵守監(jiān)測(cè)計(jì)劃。他們將有一個(gè) T2-T3 腫瘤，沒有淋巴結(jié)疾病，沒有腎積水，也沒有相關(guān)的原位癌，并且對(duì)新輔助化療和 TURBT 完全切除有良好的反應(yīng)。 存在大型或晚期疾病、淋巴結(jié)疾病、腎積水或?qū)π螺o助化療缺乏反應(yīng)通常導(dǎo)致 TMT 被避免而有利于 RC。然而，這些特征是預(yù)后而不是預(yù)測(cè)性標(biāo)志物，因此盡管有這些特征，但對(duì)于渴望保留其原生膀胱的患者，仍可以為 TMT 提供病例。

不適合 RC 的患者中的 TMT

膀胱癌主要是老年人的一種疾病，診斷的中位年齡為 73 歲。吸煙與膀胱癌之間的密切關(guān)聯(lián)意味著患者通常還要承受終生吸煙對(duì)心臟和呼吸系統(tǒng)的影響。RC是一項(xiàng)大手術(shù)，測(cè)試的是最適者的生理儲(chǔ)備。隨著年齡的增長(zhǎng)，90 天死亡率顯著上升，從 66-69 歲患者的 6.4% 上升到 80 歲以上患者的 14.8% [   21   ]。因此，大量新的 MIBC 診斷將被評(píng)估為不適合 RC。在這些患者中，TMT 是最好的治療選擇。 患者、腫瘤或治療因素（見表  22.1  ）的存在降低了對(duì) TMT 完全反應(yīng)的可能性（例如腎積水、原位癌、晚期 T 分期、不完全 TURBT）需要在這種情況下進(jìn)行不同的解釋。如果沒有其他治愈性治療選擇，即使是具有相當(dāng)高失敗風(fēng)險(xiǎn)因素的患者也可能愿意接受 TMT 并能夠耐受治療。事實(shí)上，一項(xiàng)比較老年和年輕患者結(jié)局的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，RC 患者的疾病特異性生存率隨著年齡的增長(zhǎng)而惡化，但 75 歲以上和 75 歲以下患者在放射治療試驗(yàn)中的 5 年疾病特異性生存率沒有差異——支持 TMT 在這個(gè)年齡較大的隊(duì)列 [   22   ]。 在患有嚴(yán)重合并癥的虛弱患者中，為了提供可耐受的治療，可能會(huì)決定通過避免化療甚至減少照射劑量來降低治愈機(jī)會(huì)。在過度激進(jìn)或過度謹(jǐn)慎的治療之間取得正確的平衡是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。 在 > 80 歲的 MIBC 患者中，Noon 等人。[   23   ]發(fā)現(xiàn)5年癌癥特異性死亡率為59%，遠(yuǎn)高于其他原因造成的30.8%的死亡率。這意味著該年齡組的膀胱癌需求未得到滿足且正在接受治療。 不適合以順鉑為基礎(chǔ)的化療的患者通常也不適合 RC。一種可行的替代方案是接受 5FU/絲裂霉素 C、每周一次的低劑量吉西他濱或同時(shí)接受碳原和煙酰胺 (BCON)，這已證明與同步化療的結(jié)果相當(dāng)。一項(xiàng)針對(duì)年齡的分析比較了 75 歲以上接受吉西他濱或 BCON 的患者與年輕患者 [   24   ]。正如預(yù)期的那樣，老年人群的總體生存率更差；然而，局部無(wú)進(jìn)展生存期和疾病特異性生存期相當(dāng)，證明 BCON 和吉西他濱在該年齡組中是有效且耐受性良好的治療方法。 此外，對(duì)于某些患者，單獨(dú)的根治劑量 RT 仍然可以治愈。科特瓦爾等人。[   1   ] 證明單獨(dú)接受放療的患者 5 年總生存率為 34.6%，5 年疾病特異性生存率為 56.8%。在 BC2001 試驗(yàn)中，僅接受放療的患者 5 年總生存率為 35%。[   2   ] 對(duì)于不適合根治性劑量 RT 的患者，應(yīng)考慮姑息性分割方案，例如隔日 3 次分割 21 Gy 的大分割治療 [   25   ]。在 Duchesne 等人。[   26   ]，這些患者的 2 年總生存率為 19%，這表明即使在這些“非自由基”劑量下，大約五分之一的患者也有持久反應(yīng)。 與物理治療師和營(yíng)養(yǎng)師一起采用多學(xué)科方法，使我們能夠更好地優(yōu)化該隊(duì)列中的患者，并確定那些能夠耐受更積極治療的患者。

概括

通過過去 20 年的眾多大型回顧性系列研究，通過 TMT 對(duì)肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌進(jìn)行器官保存已證明其作為希望保留其原生膀胱的患者的有效一線根治性治療的作用。與對(duì) TMT 有良好反應(yīng)相關(guān)的患者、腫瘤和治療因素（表  22.1  ）可能有助于臨床醫(yī)生向患者提出建議。不適合 RC 的老年患者需要徹底評(píng)估其對(duì) TMT 的適用性，單獨(dú)使用放射治療是一種可行的替代方案，并且對(duì)年齡和合并癥的刻板印象不會(huì)導(dǎo)致該隊(duì)列中的治療不足是至關(guān)重要的。

三聯(lián)模式治療的患者準(zhǔn)備

初步檢查  所有膀胱癌患者都應(yīng)在多學(xué)科環(huán)境中進(jìn)行管理。 采集完整病史并進(jìn)行體格檢查后，應(yīng)發(fā)送基線血液檢查以評(píng)估腎功能狀態(tài)、電解質(zhì)和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并仔細(xì)考慮合并癥、體能狀態(tài)和三聯(lián)療法 (TMT) 的適應(yīng)性。 所有患者都應(yīng)進(jìn)行尿細(xì)胞學(xué)檢查，并進(jìn)行膀胱和上尿路成像。對(duì)于腎積水患者，如果肌酐清除率異常，尤其是在考慮使用含鉑全身治療方案以及基線測(cè)聽時(shí)，應(yīng)考慮輸尿管支架置入術(shù)或腎造口術(shù)。 在 TMT 之前應(yīng)進(jìn)行最大程度的經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù) (TURBT)。為了確定疾病的臨床分期和等級(jí)，必須在病理標(biāo)本中包括膀胱肌肉。所有可見的腫瘤都應(yīng)切除。 肌肉浸潤(rùn)性疾病患者應(yīng)進(jìn)行盆腔 MRI 或 CT 掃描（有或無(wú)靜脈造影和排泄成像）以及胸部、腹部和骨盆 CT 以評(píng)估遠(yuǎn)處疾病的局部分期。如果懷疑有骨轉(zhuǎn)移，如疼痛或鈣或堿性磷酸酶升高，應(yīng)進(jìn)行骨掃描 [   27 ]。

三聯(lián)式膀胱保留策略

與 TMT [ 28   ]相比，沒有完整的根治性膀胱切除術(shù) (RC) 的頭對(duì)頭隨機(jī)研究，但有幾個(gè)系列表明 TMT 在精心挑選的患者中具有良好的效果 [   29   ,   30   ,   31   ]。 為了考慮 TMT，患者必須接受長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，其中包括每三個(gè)月一次的膀胱鏡檢查，然后在第二年之后每六個(gè)月一次，然后在 4-5 年后每年一次。

放療準(zhǔn)備

基準(zhǔn)標(biāo)記插入可能有助于識(shí)別膀胱內(nèi)的腫瘤承載區(qū)域，用于 RT 治療計(jì)劃和靶向治療，特別是在新輔助化療和/或 TURBT 后幾乎沒有明顯殘留腫瘤證據(jù)的情況下。碘油是一種不透射線的造影劑，可以通過直接膀胱鏡引導(dǎo)注射，已經(jīng)以這種方式使用 [   32   ]。通常，這在膀胱的可移動(dòng)部分可能更有用，并且經(jīng)常在膀胱頸部和三角區(qū)上方發(fā)生體積變化/變形。使用時(shí)，應(yīng)將其注射在腫瘤周圍或先前的 TURBT 疤痕周圍。一種替代方法可能是不透射線的水凝膠，盡管這種材料為此目的的性能被認(rèn)為不太理想 [   33   ]。 如果希望向膀胱內(nèi)的腫瘤區(qū)域提供最大劑量，患者應(yīng)該在仰臥位進(jìn)行計(jì)劃 CT 掃描，將手臂放在胸前，膀胱充滿舒適；否則，患者可能會(huì)在膀胱排空的情況下進(jìn)行 CT 計(jì)劃。應(yīng)放置紋身（恥骨聯(lián)合上的一個(gè)前部紋身和髂嵴上的兩個(gè)橫向紋身）以幫助患者在治療時(shí)進(jìn)行設(shè)置。應(yīng)使用最大 3 mm 的 CT 切片厚度。掃描范圍應(yīng)至少包括從 L2 椎體到坐骨結(jié)節(jié)/小轉(zhuǎn)子以下。

圍手術(shù)期化療——作為膀胱保留治療一部分的伴隨化療

介紹

大量試驗(yàn)表明，在膀胱癌放射治療中添加放射增敏劑是可行且安全的。這主要是基于在其他惡性腫瘤（如肛門癌）中用于相同目的的藥物 [   34   ]，但此外還有一些試驗(yàn)研究基于缺氧修飾的放射增敏策略。后面這些研究的基本原理是，較早的缺氧修飾研究表明，缺氧在包括膀胱癌在內(nèi)的一系列癌癥的放射抗性中具有重要作用 [   35   ,   36   ,   37   ]。 由于大西洋兩岸出現(xiàn)了不同的放射療法使用模式，該領(lǐng)域變得更加復(fù)雜。在英國(guó)，放射療法歷來被廣泛用于肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌，尤其是在年齡較大、體質(zhì)較差的患者中。主要是單塊治療，通常采用一定程度的大分割，例如 52.5-55Gy，20 次分割，4 周內(nèi)是典型的。在其他地方，基于 2Gy 分次的方案被廣泛使用，6.5 周內(nèi)分 32 次分次 64Gy 被認(rèn)為是護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。在北美中心，出現(xiàn)了一種不同的護(hù)理模式，保留膀胱被視為可手術(shù)腫瘤的年輕、健康患者的根治性膀胱切除術(shù)的替代方案。北美的護(hù)理模式基于初始最大經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù) (TURBT)，然后進(jìn)行約 4 周的放療，劑量為 40Gy，分 20 次或同等劑量。然后進(jìn)行進(jìn)一步的膀胱鏡檢查和相關(guān)的腫瘤切除術(shù)。表現(xiàn)出較差治療反應(yīng)的患者隨后會(huì)快速進(jìn)行膀胱切除術(shù)，而其余患者則繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的放療塊，以 2 Gy 分次或等效劑量進(jìn)行約 20-24 Gy。圖 1 總結(jié)了這種相當(dāng)復(fù)雜的護(hù)理模式。表現(xiàn)出較差治療反應(yīng)的患者隨后會(huì)快速進(jìn)行膀胱切除術(shù)，而其余患者則繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的放療塊，以 2 Gy 分次或等效劑量進(jìn)行約 20-24 Gy。圖 1 總結(jié)了這種相當(dāng)復(fù)雜的護(hù)理模式。表現(xiàn)出較差治療反應(yīng)的患者隨后會(huì)快速進(jìn)行膀胱切除術(shù)，而其余患者則繼續(xù)進(jìn)行進(jìn)一步的放療塊，以 2 Gy 分次或等效劑量進(jìn)行約 20-24 Gy。圖 1 總結(jié)了這種相當(dāng)復(fù)雜的護(hù)理模式。  22.2  與圖  22.3  中總結(jié)的更簡(jiǎn)單的英國(guó)護(hù)理模式。應(yīng)該特別指出的是，“完整”TURBT 不是英國(guó)時(shí)間表的固定部分，例如，BC2001 的許多患者僅進(jìn)行了腫瘤活檢 [   38   ]。在北美的病例選擇中包括完整的 TURBT 的效果是，較高階段的患者被故意排除在大多數(shù)放化療試驗(yàn)之外，這與基于英國(guó)的研究形成鮮明對(duì)比。在實(shí)踐中，有多種方法可以結(jié)合化療、放療和手術(shù)，如圖  22.4所示。  . 所有這些組合將在實(shí)踐中以顯示出明顯區(qū)域差異的比例出現(xiàn)。有（并且仍然）強(qiáng)烈的外科觀點(diǎn)認(rèn)為膀胱切除術(shù)是治療標(biāo)準(zhǔn)，保留膀胱應(yīng)被視為實(shí)驗(yàn)性的，這些分劑量方案部分反映了向外科醫(yī)生保證放射抗性腫瘤患者沒有確定性的需要治療推遲。這種“分劑量”方法的放射生物學(xué)原理更值得懷疑，因?yàn)樵谕Ｋ幤陂g有加速腫瘤再增殖的風(fēng)險(xiǎn)。這種手術(shù)焦慮和不愿轉(zhuǎn)診反映在北美低于 10% 的病例 [   39   ] 的低輻射使用率，而英國(guó)則超過 50% [   40 ]  ]。有趣的是，如果比較注冊(cè)系列的生存率，手術(shù)和放療系列的肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌的 5 年總生存率非常相似 [   40   ,   41   ]。 圖 22.2

三聯(lián)療法     圖 22.3

英國(guó)放射治療實(shí)踐     圖 22.4

膀胱癌治療中手術(shù)、放療和化療的可能組合     由于治療選擇的基本理念不同，英國(guó)放療患者的中位年齡明顯高于膀胱切除術(shù)患者；例如，來自 Leeds 的基于注冊(cè)的系列報(bào)道放射治療的中位數(shù)為 75.3 年，而手術(shù)為 68.2 年 [   42   ]。相比之下，在諸如 NCIC 使用分療程北美三聯(lián)療法的順鉑隨機(jī)試驗(yàn)等研究中，中位年齡為 65 歲 [   43   ]。在最近的英國(guó)隨機(jī)研究中，比較了單獨(dú)放療與放療加 5-氟尿嘧啶 (5FU) 和絲裂霉素 C (MMC)   或缺氧修飾放療  ,受試者的中位年齡為72-74歲，再次表明患者選擇標(biāo)準(zhǔn)存在較大差異。這意味著，英國(guó)和北美使用完全不同的放療方案和非常不同的病例組合進(jìn)行放療的結(jié)果比較，可能與放療和手術(shù)之間的比較一樣令人擔(dān)憂，因?yàn)椴±�組合很難考慮。膀胱保存文獻(xiàn)中很少有隨機(jī)比較。然而，在肛癌文獻(xiàn)中，對(duì)放射增敏劑和放射治療計(jì)劃進(jìn)行了比較，這為幫助定義膀胱癌實(shí)踐提供了潛在的指導(dǎo)。其中第一個(gè)涉及到數(shù)字劑量遞增的分療程計(jì)劃。在肛門癌中，這似乎不會(huì)提高局部控制率，但會(huì)增加毒性（Glynne-Jones等人[51]對(duì)此進(jìn)行了綜述）英國(guó)通常使用的時(shí)間表是 55戈瑞分 20次或 64戈瑞分 32次，而前列腺癌 60戈瑞分 20次或 74戈瑞分 37分次，其中膀胱下部的大部分將接受全處方劑量。雖然現(xiàn)代 IMRT技術(shù)對(duì)膀胱的全器官耐受劑量尚不清楚，但從前列腺癌文獻(xiàn)中可以清楚地看出，遠(yuǎn)高于標(biāo)準(zhǔn)使用劑量的部分膀胱劑量具有良好的耐受性。英國(guó) 襲擊者試驗(yàn) （ISRCTN:26779187）正在測(cè)試使用現(xiàn)代 IMRT/IGRT技術(shù)結(jié)合放化療治療膀胱癌的劑量遞增。

選擇

順鉑

順鉑是一種無(wú)機(jī)鉑劑（順式二氨二氯鉑），可作為具有抗腫瘤活性的烷化劑。它形成高反應(yīng)性、帶電荷的鉑絡(luò)合物，與親核基團(tuán)（在鳥嘌呤堿基上發(fā)現(xiàn)）結(jié)合，誘導(dǎo)鏈內(nèi)和鏈間 DNA 交聯(lián)。這促進(jìn)了細(xì)胞凋亡和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。它被廣泛用作單獨(dú)和組合的抗癌化療劑。它構(gòu)成了許多用于膀胱癌的放化療方案的基礎(chǔ)。這可以追溯到加拿大國(guó)家癌癥研究所 (NCIC) 的試驗(yàn)，該試驗(yàn)比較了分割療程放射治療和中期檢查膀胱鏡檢查，在最初的 4 周阻滯期間，聯(lián)合使用 100 mg/m 2 的順鉑 100 mg/m 2每 2 周 × 3 [   43  ]。該試驗(yàn)顯示對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移擴(kuò)散沒有影響，但確實(shí)顯示局部區(qū)域失敗顯著減少（風(fēng)險(xiǎn)比 0.5，95% CI 0.29-0.86，p = 0.036）。然而，這項(xiàng)研究存在許多問題。第一個(gè)是在 4 年內(nèi)在 11 個(gè)加拿大中心招募的 99 名患者的小樣本量，中位年齡為 65 歲（范圍 43-75 歲）。這意味著患者必須經(jīng)過高度選擇，并且較高的年齡與英國(guó)和北美的診斷年齡中位數(shù)一致。此外，在英國(guó)的實(shí)踐中，僅基于腎功能的非常高的順鉑劑量將單獨(dú)排除至少 50% 的患者。 最近的北美時(shí)間表堅(jiān)持使用順鉑，無(wú)論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合使用，但輸注劑量較低，從而降低了毒性并降低了參與的腎功能閾值。已經(jīng)測(cè)試了一系列組合，其中大部分工作是通過馬薩諸塞州總醫(yī)院的小組進(jìn)行的，如表  22.2 所示  [   52  ]。每項(xiàng)研究中相對(duì)較少的數(shù)字和缺乏大型隨機(jī)系列使得得出明確的結(jié)論變得困難。匯總數(shù)據(jù)的主要特征是 66 歲的中位年齡與 70 年代中期診斷膀胱癌的中位年齡相比相對(duì)年輕。其次，高分期（T4 8.1%）、腎積水（16.7%）和 TURBT 完全切除率（66%）的低發(fā)生率（低疾病負(fù)擔(dān)的替代物）意味著該系列包括相對(duì)年輕的患者，相對(duì)有利特征。考慮到這一點(diǎn)，與傾向于具有相似特征的膀胱切除術(shù)系列相比，5 年、10 年和 15 年的累積疾病特異性存活率分別為 64%、59% 和 57%。 表 22.2 馬薩諸塞州總醫(yī)院放化療研究總結(jié)（改編自 Efstathiou 等人 [    52 ]）    

協(xié)議

新輔助化療

感應(yīng)或并發(fā)

鞏固或膀胱切除術(shù)

輔助化療

患者

氟尿嘧啶 (5FU)

5-FU 是一種透明、無(wú)色或微黃色的溶液。它是尿嘧啶的類似物，它是 RNA 的一種成分，被認(rèn)為通過細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性脫氧核苷酸而發(fā)揮抗代謝物的作用。這種活化的脫氧核苷酸通過阻止細(xì)胞酶胸苷酸合成酶將脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)化為胸苷酸來干擾 DNA 的合成。5-氟尿嘧啶也可能通過類似方式干擾 RNA 合成。該藥物作為放射增敏劑使用歷史悠久，特別是在肛門癌中，但也用于其他疾病，例如上消化道疾病。膀胱癌護(hù)理中最常用的時(shí)間表是基于最初在肛門癌中開發(fā)的方案。  53、54   ]  。_ 基于這些數(shù)據(jù)，我們小組著手探索基于輸注 5-FU 的放化療方案。 I 期和 II 期研究顯示，英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)放射治療方案 20 次 55Gy [   47   ] 具有良好的耐受性，因此建立了 BC2001 期 III 期試驗(yàn)，并于 2012 年報(bào)告了初步放化療結(jié)果，并于 2017 年更新 [   38   ,   45   ]。中位隨訪時(shí)間為 49 個(gè)月，在全劑量放療中加入化療與局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 33% 相關(guān)，侵襲性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低近 50%，與在 NCIC 中觀察到的風(fēng)險(xiǎn)比相似審判 [   43  ] 但在顯著老齡化的人群中。這種益處在預(yù)先計(jì)劃的亞組分析中似乎是一致的，并且不受先前新輔助化療的影響，這表明新輔助和伴隨化療分別對(duì)遠(yuǎn)處和局部控制帶來不同的益處。局部區(qū)域控制的改善是通過急性毒性的適度增加來實(shí)現(xiàn)的，這在 3 級(jí)或 4 級(jí)結(jié)果方面沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們特別擔(dān)心更強(qiáng)化的治療，特別是在新輔助化療后給予時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致晚期膀胱功能受損。使用 RTOG 和 LENT/SOM 量表測(cè)量晚期毒性；兩項(xiàng)指標(biāo)均未顯示聯(lián)合治療的臨床顯著增加。同樣，我們無(wú)法檢測(cè)到對(duì)膀胱容量的任何顯著影響。因此，這些結(jié)果與所描述的維持良好的治療后膀胱功能的膀胱保存策略一致。因此，該方案構(gòu)成了當(dāng)前研究中治療組之一的基礎(chǔ)。最后，來自 BC2001 的成熟患者報(bào)告的結(jié)果現(xiàn)已發(fā)表，顯示大多數(shù)患者在 5 年內(nèi)的所有結(jié)果都得到了很好的保存[  44、55   ]  。_ 與順鉑相比，這些時(shí)間表具有許多潛在優(yōu)勢(shì)。首先，它們不依賴于腎功能，這是與年齡相關(guān)的腎功能下降的老年膀胱癌患者的一個(gè)主要問題，例如，腫瘤引起的腎道梗阻通常會(huì)加劇這種情況。其次，由于長(zhǎng)期用于肛門癌，這些藥物具有良好的安全性和良好的功能結(jié)果[   56  ]。第三，雖然在膀胱癌中不存在與基于順鉑的方案的比較，但這些試驗(yàn)已在肛門癌中進(jìn)行。盡管人們認(rèn)為“最好的”放射增敏劑是順鉑——這種觀點(diǎn)在泌尿外科領(lǐng)域非常普遍——肛門癌的頭對(duì)頭比較支持這樣一種觀點(diǎn)，即 5FU 實(shí)際上同樣有效，但效果顯著。更好的安全性和毒性特征 [   57   ,   58   ]。在這種情況下，正如已經(jīng)指出的那樣，NCIC 和 BC2001 試驗(yàn)都顯示出相似的減少局部區(qū)域故障的風(fēng)險(xiǎn)比，約為 50% [   38   ,   43   ]。

絲裂霉素 C (MMC)

絲裂霉素-C是一種藍(lán)紫色結(jié)晶粉末，可作為抗腫瘤抗生素。它在組織中被激活形成烷化劑，通過與 DNA 形成復(fù)合物來破壞癌細(xì)胞中的 DNA，并通過干擾 DNA 的生物合成來抑制癌細(xì)胞的分裂。它通常在放化療計(jì)劃的第 1 天以 12 mg/m 2的單次推注給藥。一些協(xié)議將劑量限制在總共 20 mg/m 2。沒有 MMC 單藥治療膀胱癌的數(shù)據(jù)，因此所有結(jié)果都與與 5FU 的組合有關(guān)，數(shù)據(jù)已在上文總結(jié)。根據(jù)肛門癌數(shù)據(jù)，它似乎是放射增敏方案的關(guān)鍵組成部分 [   58   ]。

碳素/煙酰胺

這已在一系列試驗(yàn)和環(huán)境中進(jìn)行了探索，最終以 BCON 試驗(yàn) [   49   ]。使用該時(shí)間表的主要問題有兩個(gè)：在放射治療期間使用氣瓶中的管道氣體；煙酰胺沒有該適應(yīng)癥的許可。也就是說，臨床前研究表明，口服煙酰胺具有良好的耐受性，并在口服給藥后達(dá)到足以引起放射增敏的水平 [   59   ]。基于 BCON 試驗(yàn)對(duì)結(jié)果預(yù)測(cè)因子的研究表明，該方案在嚴(yán)重缺氧的腫瘤中效果最佳，通過壞死的存在或更復(fù)雜的分析來評(píng)估 [   60   ,   61   ,   62   ,   63  ]。這與 5FU/MMC 方案形成對(duì)比，后者在有和沒有明顯壞死的腫瘤中同樣有效 [   64   ]。

吉西他濱

吉西他濱是一種嘧啶核苷類似物，其中脫氧胞苷中 2' 碳中的氫原子已被氟取代。它是一種廣泛用于包括膀胱癌在內(nèi)的一系列癌癥的靜脈注射細(xì)胞毒性藥物，其中它具有顯著的單藥活性 [   65   ,   66   ] 并且是各種聯(lián)合療法的關(guān)鍵組成部分，包括與順鉑（在許多變體中）[   67   ,   68   ,   69   ] 和卡鉑 [   66   ,   70   ,   71   ,   72   ]。它已在一項(xiàng) 2 期放射治療試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估 [   73   ]，結(jié)果相似 [   74 ]  ] 對(duì)于那些使用 5FU/MMC 和煙酰胺/碳素但在非隨機(jī)環(huán)境中看到的人。該組合耐受性良好且易于給藥。

其他增敏劑

   西妥昔單抗已在一項(xiàng)非隨機(jī) I/II 期試驗(yàn)中與 5FU/MMC 聯(lián)合使用或不使用新輔助吉西他濱和順鉑進(jìn)行了研究。該組合的耐受性非常好，所有患者都完成了完整的治療過程，并且沒有觀察到劑量限制性毒性 [   75  ]。反應(yīng)率很高，2 年浸潤(rùn)性膀胱復(fù)發(fā)率 > 90%。最近，一系列針對(duì)單克隆抗體的 PD1/PDL1 通路正在試驗(yàn)中進(jìn)行探索，包括 durvalumab 與 5FU/MMC 與 55Gy/20 分?jǐn)?shù)放射治療（2/3 期；RADIO 試驗(yàn)：ISRCTN 43698103）；pembrolizumab，也與 5FU/MMC 或吉西他濱或順鉑聯(lián)合 55Gy/20 分?jǐn)?shù)或 64Gy 進(jìn)行 32 分?jǐn)?shù)放射治療（3 期：KEYNOTE-992 試驗(yàn) NCT04241185）；NCT04186013 在 30 次放射治療中評(píng)估 60 Gy，使用 atezolizumab × 3（第 2 期，非隨機(jī)）和 NCT03775265 也使用 atezolizumab，但總共 9 次劑量并與放化療聯(lián)合使用相同的藥物選擇 KEYNOTE-992（第 3 期，隨機(jī)）。值得注意的是，所有這些試驗(yàn)都使用英國(guó)式單塊放化療而不是北美分次劑量方案。后面的這些試驗(yàn)有可能改變膀胱癌患者的結(jié)果，因?yàn)檫@些試驗(yàn)可能導(dǎo)致 IO 藥物在一線治療環(huán)境中獲得許可；因此，人們熱切期待結(jié)果。

新冠肺炎

   最近的 COVID-19 大流行突出了膀胱癌患者的新潛在擔(dān)憂，并可能改變手術(shù)與原發(fā)性膀胱保留的風(fēng)險(xiǎn)效益比。英國(guó)的經(jīng)驗(yàn)是，即使在倫敦疫情最嚴(yán)重的時(shí)候，患者也可以在 COVID 安全的環(huán)境中接受治療，而不會(huì)檢測(cè)到額外的風(fēng)險(xiǎn)。BC2001 中使用的藥物（例如 5FU/MMC）可以在不需要延長(zhǎng)一天的病例停留時(shí)間的情況下進(jìn)行給藥，也沒有藥物引起的中性粒細(xì)胞減少和感染的顯著風(fēng)險(xiǎn)  ]。在 COVID-19 存在的情況下，IO 代理似乎也可以安全使用。在撰寫本文時(shí)，該流行病的長(zhǎng)期后果尚不清楚；然而，像 COVID-19 這樣的病毒似乎有可能會(huì)隨著爆發(fā)而成為地方病，而不是像流感一樣。因此，對(duì) COVID 安全的技術(shù)可能會(huì)變得更具吸引力，尤其是考慮到在相對(duì)較老、相對(duì)不適合的人群中進(jìn)行手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，膀胱癌被視為與吸煙相關(guān)的癌癥  ]。

結(jié)論

     使用一系列藥物保留膀胱顯示出良好的局部區(qū)域控制，具有出色的毒性特征，并且不會(huì)因單獨(dú)放療而增加化療而降低生活質(zhì)量。具有低毒性和高全身活性的新型 IO 藥物對(duì)膀胱癌的出現(xiàn)有望進(jìn)一步改善放療與化療相結(jié)合的結(jié)果。最近的 COVID-19 大流行凸顯了在保持生活質(zhì)量和膀胱功能的同時(shí)，需要采用侵入性較小的方法來治療膀胱癌——我們可能正處于對(duì)這種長(zhǎng)期被忽視的癌癥的護(hù)理模式發(fā)生重大轉(zhuǎn)變的邊緣。

外照射治療膀胱癌的三聯(lián)療法

介紹 放射治療是保留膀胱的三聯(lián)療法以及積極的經(jīng)尿道手術(shù)和放射增敏全身化療的基本組成部分。這種治療策略在過去 30 多年中不斷發(fā)展，隨著放射技術(shù)的改進(jìn)，為選定的患者提供了維持膀胱完整的絕佳機(jī)會(huì)。多項(xiàng)系列研究表明，三聯(lián)療法在選定患者中與根治性膀胱切除術(shù)具有可比的有利結(jié)果 盡管尚未在成功完成的隨機(jī)試驗(yàn)中對(duì)兩者進(jìn)行直接比較。輻射目標(biāo)和輻射場(chǎng)背后的原理是基于傳統(tǒng)二維技術(shù)的傳遞，因?yàn)閹缀跛�有膀胱保存的歷史工作都使用了這種技術(shù)。然而，向 3D 適形療法的演變已經(jīng)取代了這種舊方法，并且更新的技術(shù)，如調(diào)強(qiáng)放射療法 (IMRT) 以及日常圖像引導(dǎo)，現(xiàn)在正被更常規(guī)地使用。這些先進(jìn)技術(shù)可以更精確地靶向膀胱腫瘤和鄰近的危險(xiǎn)區(qū)域，同時(shí)最大限度地減少治療的毒性。

放射治療管理

模擬

患者通常使用骨盆/腿部固定器模擬仰臥位。手臂橫在胸前。靜脈造影劑可用于進(jìn)一步描繪盆腔血管。許多機(jī)構(gòu)在膀胱排空的情況下進(jìn)行模擬和治療，這更具可重復(fù)性并有助于最大限度地減少射野大小。還可以使用腹部板模擬患者俯臥，以盡量減少現(xiàn)場(chǎng)的小腸，因?yàn)樗�是一個(gè)限制因素。然而，這不是標(biāo)準(zhǔn)的，取決于機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)和患者的耐受性。

治療場(chǎng)設(shè)計(jì)、目標(biāo)和劑量

輻射場(chǎng)

根據(jù)試驗(yàn)/經(jīng)驗(yàn)，有多種合理的選擇來使用某些放射治療的劑量、射野和頻率（表  22.3  ）。正因?yàn)槿绱耍�最近啟�?dòng)的 SWOG/NRG 1806 試驗(yàn) (   Clinicaltrials.gov   NCT03775265) 非常具有包容性，并且輻射場(chǎng)由醫(yī)生自行決定。因此，患者可以接受小盆腔放射野治療，然后進(jìn)行 (1) 整個(gè)膀胱推量，然后是膀胱腫瘤推量，(2) 單獨(dú)全膀胱推量或 (3) 單獨(dú)膀胱腫瘤推量。或者，患者也可以在沒有小盆腔區(qū)域的情況下接受治療，并且只接受：(1) 全膀胱放療，然后進(jìn)行膀胱腫瘤增強(qiáng)，(2) 單獨(dú)的全膀胱放療或 (3) 單獨(dú)的膀胱腫瘤放療。協(xié)議允許任何先前的選項(xiàng)。 表 22.3 保留膀胱器官的主要放化療試驗(yàn)

研究

ñ

新輔助化療

逆轉(zhuǎn)錄

Arms

輔助化療

CR率(%)

OS

1. 縮寫：RT放療；每天兩次出價(jià)；fx 分?jǐn)?shù)；MCV甲氨蝶呤、順鉑、長(zhǎng)春堿；FU氟尿嘧啶；MMC絲裂霉素C；CR 完成響應(yīng)；OS 總生存期；BI-DMFS3 3 年膀胱完整無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存

  小盆腔區(qū)域包括整個(gè)膀胱、前列腺尿道（男性）或尿道近端（女性），以及盆腔淋巴結(jié)（包括髂外淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)和閉孔淋巴結(jié)）。通常，該區(qū)域的上邊界大約是骶髂關(guān)節(jié)（~S1/S2 或 S2/S3）。這限制了腸道容量，這在將來可能需要腸道以進(jìn)行可能的尿流改道的情況下很重要。生活質(zhì)量 (QOL) 研究還表明，腸道照射會(huì)產(chǎn)生副作用，導(dǎo)致 QOL 降低而不是膀胱照射的毒性 [   92   ,   93  ]。下緣通常位于閉孔底部，而外側(cè)區(qū)域從骨盆邊緣橫向延伸約 1.5 厘米。然而，鑒于現(xiàn)在使用 CT 模擬進(jìn)行規(guī)劃，這些邊界由目標(biāo)器官和血管的輪廓確定。髂外血管的輪廓低于股骨頭頂部，髂內(nèi)血管的輪廓向下，直到它們?cè)?CT 掃描中不再可見或它們通過坐骨大切跡穿過真骨盆。閉孔節(jié)點(diǎn)的輪廓在髂內(nèi)/外血管輪廓停止并向下延伸至恥骨聯(lián)合頂部的地方。應(yīng)修剪小骨盆臨床目標(biāo)體積 (CTV)，使其不超出真骨盆。 整個(gè)膀胱目標(biāo)體積包含整個(gè)膀胱，包括外壁。1.0-1.5 cm 的 3D 適形放射治療計(jì)劃或 0.5-1.0 cm 的 IMRT 擴(kuò)展構(gòu)成了該結(jié)構(gòu)的計(jì)劃目標(biāo)體積 (PTV)。 膀胱腫瘤靶區(qū)被定義為包括由經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）定義的任何原始膀胱腫瘤、任何成像方式（即CT、MRI、PET）、術(shù)中報(bào)告、膀胱鏡檢查或雙手檢查。鑒于腫瘤已被完全切除，腫瘤增強(qiáng)可能難以定義，但與泌尿科密切合作是必不可少的。治療放射腫瘤科醫(yī)生應(yīng)咨詢進(jìn)行 TURBT 的泌尿科醫(yī)生，以確認(rèn)原始腫瘤的面積和大小。與上述整個(gè)膀胱目標(biāo)體積類似，3D 適形放射治療計(jì)劃的 1.0-1.5 cm 或 IMRT 的 0.5-1.0 cm 的擴(kuò)展構(gòu)成了該結(jié)構(gòu)的計(jì)劃目標(biāo)體積 (PTV)。

輻射劑量

通過多次試驗(yàn)，輻射劑量已經(jīng)相當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化，通常在 60-66 Gy 范圍內(nèi)，使用 1.8-2 Gy/分次的標(biāo)準(zhǔn)分割。然而，中度大分割，以 2.75 Gy/分次到總共 55 Gy 的形式，如 BC2001 試驗(yàn) [   81   ] 中使用的，也是可接受的放射劑量/時(shí)間表護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。

輻射頻率

輻射可以每天或每天兩次 (BID) 進(jìn)行。一些研究/中心在大約 40-45 Gy（誘導(dǎo)療程）后有一個(gè)內(nèi)置的治療中斷，用于重新分期膀胱鏡檢查、重復(fù) TURBT 和活檢。這通常與每天兩次的輻射計(jì)劃相關(guān)聯(lián)，盡管它也可以內(nèi)置在每日輻射計(jì)劃中。如果患者在重新分期膀胱鏡檢查中完全緩解或 Ta/Tis 殘留疾病，患者可以進(jìn)行鞏固放化療。如果沒有，建議進(jìn)行挽救性膀胱切除術(shù)。鞏固化放療通常包括對(duì)整個(gè)膀胱進(jìn)行加強(qiáng)，然后將腫瘤加強(qiáng)至總劑量為 64-65 Gy。拆分課程 RT（內(nèi)置休息）與單課程 RT 時(shí)間表都是非常合理的選擇，

Considerations/Controversies

     在放射治療的初始過程中包括盆腔淋巴結(jié)是一個(gè)有爭(zhēng)議的領(lǐng)域。這種治療的基本原理是由于這些區(qū)域存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性 [   94   ]。此外，一項(xiàng)利用國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù) [   95   ] 的研究表明，在手術(shù)時(shí)進(jìn)行廣泛的淋巴結(jié)切除術(shù)（根治性膀胱切除術(shù)）可以提高生存率——這正在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行正式評(píng)估（SWOG S1011，  Clinicaltrials.gov   NCT01224665）。但是，當(dāng)不包括節(jié)點(diǎn)場(chǎng)時(shí)，節(jié)點(diǎn)故障率很低。在比較單獨(dú)放療與放化療的 BC2001 試驗(yàn)中，盆腔淋巴結(jié)不包括在放射野中，只有 5.8% 的患者出現(xiàn)盆腔復(fù)發(fā) [   81  ]。一項(xiàng)包括每周接受順鉑放化療的患者的單機(jī)構(gòu)研究將患者隨機(jī)分為全盆腔放療與僅膀胱放療。在 5 年無(wú)病生存率、膀胱保留率、淋巴結(jié)衰竭和總生存率方面沒有差異 [   96   ]。總之，這些數(shù)據(jù)表明可以省略盆腔淋巴結(jié)治療。 如果采用盆腔放射治療，增強(qiáng)量是另一個(gè)持續(xù)爭(zhēng)論的領(lǐng)域。可以使用僅腫瘤增強(qiáng)，這可能會(huì)減少接受最高劑量輻射的膀胱體積，從而可能降低長(zhǎng)期毒性并保留功能。然而，很難準(zhǔn)確地知道 TURBT 前腫瘤在膀胱內(nèi)的位置，而且每天都很難準(zhǔn)確定位。根據(jù)膀胱充盈、直腸的變化和器官運(yùn)動(dòng)的變化，已發(fā)現(xiàn)膀胱具有顯著的分次間和分次內(nèi)運(yùn)動(dòng) [   97   ,   98   ]。因此，出于上述原因，一些機(jī)構(gòu)采用全膀胱升壓量。BC2001 試驗(yàn) [   81  ] 在其 2 × 2 設(shè)計(jì)中具有比較放射治療體積的組成部分，評(píng)估全膀胱放射治療與減少的高劑量放射治療（或部分膀胱）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，減少的高劑量體積不會(huì)對(duì)局部疾病控制或生存造成損害，并且全膀胱與減少的高劑量體積組之間的毒性率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異 [   99   ]。 治療中斷是另一種有爭(zhēng)議的技術(shù)。一方面，它可以及早識(shí)別對(duì)治療反應(yīng)不佳的患者，以便及時(shí)進(jìn)行早期搶救性根治性膀胱切除術(shù)，并允許僅在 40-45 Gy 劑量后進(jìn)行此類手術(shù)，而不是全劑量輻射。另一方面，有人擔(dān)心這種分療程治療的放射生物學(xué)療效 [   100   ,   101   ]。此外，僅 40-45 Gy 后仍未有反應(yīng)的患者可能在更高劑量后有反應(yīng)；因此，他們可能會(huì)被建議過早地進(jìn)行手術(shù)，而且可能是不必要的。 最后，如上所述，可以一天一次或一天兩次進(jìn)行輻射。大多數(shù) RTOG 方案使用每天兩次的治療（表  22.3  ），但這可能是患者和治療中心的后勤負(fù)擔(dān)。RTOG 0712 [   102   ] 比較了每天一次的吉西他濱放療和每天兩次的放療，使用基于順鉑的化療方案，發(fā)現(xiàn)兩種方案的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均 > 75%，這表明這兩種方案是可比。

正常組織注意事項(xiàng)

必須仔細(xì)注意盡量減少對(duì)正常器官的劑量，包括結(jié)腸、直腸、小腸和正常膀胱（不在增強(qiáng)場(chǎng)）。盡量減少對(duì)股骨頭的劑量也很重要。在治療女性的小骨盆區(qū)域時(shí)，謹(jǐn)慎的做法是盡量減少該區(qū)域的外陰數(shù)量，因?yàn)檫@會(huì)限制耐受性。根據(jù)最近的 SWOG/NRG 1806 協(xié)議 (   Clinicaltrials.gov   NCT03775265) 的正常結(jié)構(gòu)約束可以在表  22.4  中找到。 表 22.4 根據(jù) SWOG/NRG 1806 協(xié)議的正常組織限制  

危及器官

劑量學(xué)參數(shù)

每個(gè)協(xié)議

新技術(shù)

放射技術(shù)和遞送方面的進(jìn)步包括 IMRT 的使用，這可以改善適形性并減少正常組織的暴露。據(jù)報(bào)道，IMRT具有出色的臨床結(jié)果，顯著降低了膀胱癌的毒性[   103、104、105、106、107   ]。然而，在具有相當(dāng)大的目標(biāo)/器官運(yùn)動(dòng)的區(qū)域存在邊緣缺失的問題；因此，在使用 IMRT 進(jìn)行治療時(shí)，建議使用先進(jìn)的日常成像技術(shù)進(jìn)行準(zhǔn)確設(shè)置。 日常圖像引導(dǎo)，尤其是錐形束 CT，可以極大地提高放射目標(biāo)的準(zhǔn)確性，尤其是在以較高劑量治療較小體積增強(qiáng)區(qū)域時(shí)。一些機(jī)構(gòu)將基準(zhǔn)標(biāo)記植入膀胱腫瘤切除的區(qū)域，以進(jìn)一步精確定位。已經(jīng)探索了其他靶向劑，例如將碘油或不透射線的水凝膠注射到膀胱壁中，以進(jìn)一步幫助在整個(gè)放射治療過程中進(jìn)行靶標(biāo)描繪和日常圖像引導(dǎo) [   108   ,   109   ]。

毒性管理

急性毒性

對(duì)于大多數(shù)患者來說，膀胱放療通常具有良好的耐受性。在一項(xiàng)對(duì) 487 名接受平均總輻射劑量為 65.5 Gy 的放射治療的患者進(jìn)行的大型回顧性研究中，放射治療腫瘤學(xué)組 (RTOG) ≥3 級(jí)急性膀胱和腸道毒性的發(fā)生率分別為 5% 和 3% [   110   ]。同步化療可能會(huì)增加急性毒性的風(fēng)險(xiǎn) [   111   ]；然而，在比較放化療與單獨(dú)放療的 BC2001 試驗(yàn)中，與放療組相比，放化療組的急性 3 級(jí)或 4 級(jí)不良事件并未增加（p  = 0.07）。該試驗(yàn)記錄的事件主要是胃腸道 (GI) 毒性 [   81   ]。 急性尿毒癥可表現(xiàn)為急性放射性膀胱炎。根據(jù)嚴(yán)重程度，這通常可以通過保守治療和/或靜脈補(bǔ)液、持續(xù)膀胱沖洗和尿路保護(hù)劑進(jìn)行管理 [   112  ]。嚴(yán)重病例可轉(zhuǎn)診高壓氧考慮。非那吡啶可用于排尿困難，奧昔布寧可用于治療尿急，坦索羅辛可用于治療男性的泌尿刺激/梗阻癥狀，因?yàn)槊谀蛘系K可能來自放射場(chǎng)中的前列腺。直腸毒性包括稀便和/或腹瀉，以及放射性直腸炎的其他癥狀。這些可以通過低殘留飲食、洛哌丁胺、硫糖鋁灌腸、類固醇和氬等離子體凝固來控制。對(duì)于類似于膀胱的嚴(yán)重難治性病例，可以考慮高壓氧。其他急性毒性包括疲勞、惡心/嘔吐（罕見）、可能的皮膚反應(yīng)和血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（特別是與化療聯(lián)合使用，以及取決于骨盆區(qū)域的大小）。

晚期毒性

根據(jù)上述 487 名患者的回顧性研究，RTOG ≥3 級(jí)晚期腸道/膀胱毒性（定義為在放療結(jié)束后第三個(gè)月后發(fā)生或持續(xù)存在的毒性）的發(fā)生率分別為 12% 和 3% [   110   ]。男性勃起功能障礙是一種常見的晚期毒性。這可以用 5 型磷酸二酯酶抑制劑來控制。長(zhǎng)期慢性放射性直腸炎和放射性膀胱炎很少見。這些可以通過藥物治療來改善癥狀，氬等離子體凝固/燒灼治療持續(xù)或更嚴(yán)重的癥狀；高壓氧是治療慢性、非常嚴(yán)重的難治性直腸炎/膀胱炎的一種選擇。 在 BC2001 試驗(yàn)中，放化療組和放療組之間的晚期毒性沒有顯著增加 [   81   ]。1 年時(shí)，放化療組 3/92 名患者 (3.3%) 和單獨(dú)放療組 1/78 名患者 (1.3%) 報(bào)告了 3-4 級(jí) RTOG 不良事件（所有泌尿生殖系統(tǒng)，GU），p  = 0.34 . 在 RTOG 保留膀胱方案的匯總分析中，總體晚期盆腔毒性較低 [   113   ]。中位隨訪時(shí)間為 5.4 年（范圍 2.0-13.2），7% 的患者出現(xiàn)晚期 3 級(jí)以上的盆腔毒性；其中，5.7% 是 GU，1.9% 是 GI。在經(jīng)歷了 3+ 級(jí) GU 毒性的九名患者中，只有一名患者的毒性持續(xù)存在。大多數(shù)患者長(zhǎng)期保持良好的膀胱和腸道功能。對(duì) 32 名接受膀胱保留的患者進(jìn)行放化療后 7 年的中位尿動(dòng)力學(xué)評(píng)估發(fā)現(xiàn) 24 名患者的膀胱功能正常 [   93  ]，這表明大多數(shù)患者在放化療后保留了足夠的膀胱功能。在對(duì) 475 名接受三聯(lián)療法治療并長(zhǎng)期隨訪的患者的大型單機(jī)構(gòu)隊(duì)列分析中 [   78   ]，以及 BC2001 [   81   ] 和 RTOG 0712 [   102   ] 試驗(yàn)，進(jìn)行膀胱切除術(shù)的百分比在所有大型經(jīng)驗(yàn)中，放療對(duì)膀胱功能的晚期影響<1%。 一項(xiàng)研究著眼于接受三聯(lián)療法或根治性膀胱切除術(shù)的肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌幸存者的長(zhǎng)期健康相關(guān)生活質(zhì)量 (QOL) [   114   ]。中位隨訪 5.6 年后，與接受膀胱切除術(shù)的患者相比，接受三聯(lián)療法的患者總體生活質(zhì)量有所改善（9.7 分，p  = 0.001），身體、社會(huì)、情感、角色和認(rèn)知功能提高 6.6-9.9點(diǎn)，p  = 0.04。腸功能以及性功能和身體形象也得到了改善。與根治性膀胱切除術(shù)相比，需要對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行前瞻性評(píng)估，以確定三聯(lián)療法的優(yōu)越性。 鑒于將膀胱保留療法與根治性膀胱切除術(shù)進(jìn)行比較的隨機(jī)數(shù)據(jù)有限，一項(xiàng)研究使用決策分析模型將三聯(lián)療法和根治性膀胱切除術(shù)的有效性與質(zhì)量調(diào)整生命年 (QALYs) 的終點(diǎn)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)三聯(lián)療法導(dǎo)致與膀胱切除術(shù)相比，獲得了 0.59 QALYs [   115   ]，這再次支持了對(duì)接受膀胱保留治療的患者的生活質(zhì)量終點(diǎn)進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證的必要性。

腫瘤監(jiān)測(cè)

放化療后密切觀察膀胱保留是關(guān)鍵。第一次膀胱鏡檢查通常在治療完成后 8-10 周進(jìn)行。建議在手術(shù)室進(jìn)行前兩次膀胱鏡檢查，并重新 TURBT/對(duì)原始腫瘤部位進(jìn)行活檢。如果這些結(jié)果為陰性，則患者可以過渡到辦公室膀胱鏡檢查以及尿細(xì)胞學(xué)檢查，每 3 個(gè)月一次，持續(xù) 2 年，每 6 個(gè)月一次，第 2-5 年，然后每年 [   116   ] 終生。 根據(jù) NCCN 指南，成像包括胸部/腹部/盆腔成像以及上尿路評(píng)估，每 3-6 個(gè)月一次，持續(xù) 2 年，然后每年進(jìn)行一次胸部/腹部/盆腔成像，直到第 5 年，然后根據(jù)臨床指征 [   116   ]。根據(jù)最近的 SWOG/NRG 1806 協(xié)議，成像應(yīng)包括胸部/腹部/骨盆成像（CT 或 MRI），每 12 周一次，持續(xù) 2 年，然后每 6 個(gè)月一次，持續(xù) 2 年，然后每 12 個(gè)月一次，持續(xù) 2 年，然后按照臨床指示。 根據(jù) NCCN 指南，血液檢查包括對(duì)腎和肝功能的評(píng)估，以及第 1 年每 3-6 個(gè)月進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)/綜合代謝檢查，然后根據(jù)臨床指示進(jìn)行。根據(jù) RTOG 0712，應(yīng)在第 1 年每 3 個(gè)月進(jìn)行一次血液檢查，在第 2 年每 4 個(gè)月進(jìn)行一次血液檢查，在第 3-5 年每 6 個(gè)月進(jìn)行一次，然后在隨訪的第 10 年每年進(jìn)行一次，然后根據(jù)臨床指征進(jìn)行。 對(duì)接受保留膀胱放化療的患者進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)至關(guān)重要，因?yàn)?20% 的新發(fā)非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌甚至在 10 年后仍可發(fā)生 。確保這些患者不會(huì)失訪至關(guān)重要。