Nephron Physiol

. 2011;119(4):p49-53.

 doi: 10.1159/000330255. Epub 2011 Sep 21.

Renal stone disease: a commentary on the nature and significance of Randall's plaque

A P Evan 1, R J Unwin, J C Williams Jr

Affiliations expandPMID: 21952643 

PMCID: PMC3701452 DOI: 10.1159/000330255

腎結石病：蘭德爾斑塊的性質和意義

      目前關于腎結石形成的理論，包括由尿液中溶解鹽的過飽和水平驅動的物理化學途徑、管內晶體粘附 和草酸鈣腎結石形成和生長的蘭德爾斑塊理論 。關于這些理論的文獻中存在很多混亂。特別是，通常認為 Randall 斑塊以某種方式與晶體粘附到腎小管上皮細胞有關。然而，Randall 在他最初的理論中沒有提出晶體的這種粘附性，而最近在人類結石患者中收集的數據支持了 Randall 的想法。因此，我們現在需要將人類結石的形成考慮不止一類：某些類型的結石的形成顯然涉及晶體粘附在腎小管的管腔表面，但蘭德爾斑塊上的結石形成不涉及晶體與上皮細胞的粘附。最后，有些結石可能在沒有 Randall 斑塊的情況下形成，也可能沒有晶體粘附作為結石形成的基本機制。

為了更好地理解結石形成的這三種主要潛在途徑 ，我們制作了一個插圖（圖 1）。1) 描繪了沿腎單位/腎盂的初始礦化部位，以及每條通路的發育結石的最終位置。這三個途徑被標記：“自由粒子”結石形成、栓塞性結石形成（有時稱為“固定粒子”模型）和Randall 斑塊。在這篇簡短的論文中，我們將把我們的討論限制在蘭德爾斑塊假說上，并且僅簡要介紹其他兩個理論。為了對蘭德爾的斑塊假說提供歷史視角，我們將從回顧他的原始觀察開始，然后將它們與我們自己最近的發現聯系起來。

圖。1腎結石形成模型（詳見正文）。

蘭德爾的觀察

 Randall 在他自己的結石病臨床實踐中從臨床觀察中推斷出：（1）在原發性腎結石形成之前必須有一個起始病變，并且（2）觀察這種病變起始于腎乳頭。正是從這些看似不言而喻的事實作為指導， Randall首先研究了 265 塊天自然排出的結石，以尋找壁掛附著點的存在。在他檢查的 265 枚結石中，有 106 塊或 40% 的結石表面有一個可見的附著點刻面，該刻面的顏色與其他結石的顏色不同。在他看來，這一發現有力地支持了他最初的假設，即結石形成需要起始病變。因此，Randall決定通過檢查人體腎臟來獲得直接證據來檢驗他的假設，尤其是腎乳頭，作為壁掛附著點的證據。使用手持鏡頭，壁掛附著點 [圖4 ] 檢查了尸檢時獲得的 1,154 對腎臟，發現 227 人（19.6%）的腎乳頭上有鈣沉積物，其中 65 人發現了原發性腎結石。從他的目測來看，乳頭狀病變呈乳白色，位于尿路上皮下方。這種病變部位的組織學檢查顯示鈣鹽沉積，稱為Randall斑塊或 1 型乳頭狀病變，位于腎單位節段附近的乳頭間質組織中（圖 2）。1c）。這些沉積物的化學分析表明礦物成分是磷酸鈣。在腎單位管腔中沒有發現作為管內栓塞的沉積物，也沒有任何炎癥跡象。

Randall 還發現了覆蓋間質斑塊區域的黑色物質（一枚小結石）。在兩個案例中，Randall發現結石嵌入斑塊內，構成復合體，并對標本進行切片以進行光學顯微鏡分析。結石（黑色物質）與間質斑塊是連續的，沒有證據表明兩個礦物位點之間存在尿路上皮覆蓋或屏障。結石的礦物分析檢測到草酸鈣，而間質斑塊材料由磷酸鈣組成。因此，Randall 認為結石的形成始于磷酸鈣在腎乳頭間質組織中的沉積。這種病變雖然埋藏在腎乳頭中，但最終會失去其上皮覆蓋物而浸入腎盞尿液中。通過充當“異物”，暴露的斑塊材料成為不同的尿鹽可以在其上結晶形成新的（表面）結石（圖 1c）。

最近對蘭德爾斑塊的觀察

最近的研究，包括內窺鏡檢查和結石形成患者的活檢，支持 Randall 的假設作為某些類型結石患者結石的基礎，特別是特發性草酸鈣結石患者 (ICSF)。然而，這些研究也表明，其他類型的結石病與集合管的管內堵塞有關，無論是否存在 Randall 斑塊 。這些對特征明確的患者群體中結石病的實際病理生理學的調查表明，“結石病”——暗示它是一種單一的疾病——可能用詞不當，并且有幾種不同的病理學會導致尿路結石的形成。雖然他們的總數仍未確定）。

迄今為止，已經描述了八種不同的結石形成組：ICSF、透鈣結石（水合磷酸鈣）、肥胖的腸道旁路、胱氨酸尿癥、遠端腎小管酸中毒、回腸造口術、小腸切除術和甲狀旁腺功能亢進；還檢查了另外一組非結石患者 。與 Randall  的觀察結果密切匹配的是 ICSF 組，并且只有這個組。迄今為止，據報道使用各種固定技術對 30 名 ICSF 個體進行了活檢。ICSF 患者腎乳頭的數字內窺鏡檢查清楚地顯示出不規則的白色區域，通常靠近乳頭尖端，在大多數（如果不是全部）乳頭上；這些是 Randall 用手晶狀體觀察到的沉積物，稱為 1 型乳頭狀病變。從這些部位獲得的活組織檢查的光學顯微鏡檢查顯示不同數量的尿路上皮下沉積物（斑塊）嚴格位于乳頭間質中，而從未位于管腔中。在這些患者中沒有發現任何細胞損傷或炎癥反應的證據。

通過檢查斑塊有限的區域，沉積物似乎起源于 Henle 細肢的基底膜材料，然后在間隙空間中發展并沿其擴散，在那里它們積聚形成大的晶體島漂浮在有機基質材料的“海洋”中。基底膜內的沉積物呈現為單層球體，具有不同數量的淺色（晶體）和深色（基質）環或層 - 就像樹的環一樣 - 含有多種蛋白質（骨橋蛋白、間質鏈的重鏈α-胰蛋白酶）。

與 Randall 一樣，最近的一項研究報告了一些附著在間質斑塊部位的小結石，并且成功地對這些結石材料進行了完整的取樣，連同其支撐間質斑塊材料 。對這些樣品的電子顯微鏡分析顯示，由于尿路上皮細胞的損失，存在從間質延伸到實際結石的連續結晶材料，具有折疊的多層帶，在裸露斑塊和尿液間形成外邊界，通常是覆蓋乳頭的間質組織。多層帶由與有機基質與晶體交替的層組成，直到結晶從基質中逸出并繼續形成結石。多層帶中的磷酸鈣是無定形的；新形成新結石底部的帶狀層上的連續層，變成生物磷灰石，而結石首先以草酸鈣與磷灰石混合的形式出現，最終只有草酸鈣。這些觀察結果表明，暴露于尿液的原始間質斑塊被尿液來源的基質分子和其中形成的晶體覆蓋，這是由尿液過飽和（尤其是磷酸鈣）驅動的。基質覆蓋了新的晶體，形成了一條基質和晶體交替的帶狀，最終結晶從基質網中逸出，形成結石。

這些對 ICSF 患者間質斑塊的觀察得出這樣的假設，即在 ICSF 患者中，結石在間質斑塊上生長。為了驗證這一假設，設計了一項研究來確定是否每塊附著的結石都附著在斑上，或者是否以無法看到基礎的方式附著結石。由于新型軟鏡的功能，這種設計是可行的。一項對 9 名 ICSF 患者的研究發現，總共有 115 顆結石，其中 90 顆是附著的；90 個中有 81 個被確定為附著在斑上。附著在斑塊上的結石數量的最終估計值為 0.754（95% CI 0.575-0.933），相應的 p = 0.013，這使我們能夠得出結論，間質斑塊上的生長似乎是結石形成的主要機制ICSF，臨床實踐中最常見的患者類型。

腔內沉積物

在腎結石患者中發現的第二種主要組織病理學模式是沿著遠端腎單位（即內髓集合管和 Bellini 管）的管腔內結晶沉積物，很少出現在 Henle 的細環中（圖 2）。1b) 。不同程度的間質纖維化和細胞損傷可能與小管堵塞有關。偶爾會看到這些礦物栓塞物（每個乳突一個）從 Bellini 導管的擴張開口中突出，并且在某些情況下，結石材料從它們的遠端生長。這種腎小管堵塞和纖維化的組織病理學模式已在前面列出的 8 個結石形成組中的 7 個中報告，包括以下內容：透鈣石、肥胖腸旁路手術、胱氨酸尿癥、小腸切除術、遠端腎小管酸中毒、回腸造口術和甲狀旁腺功能亢進。在7個結石形成組中的四個——肥胖、透鈣石、胱氨酸尿癥和遠端腎小管酸中毒的腸旁路手術——管腔內堵塞和間質纖維化是注意到的主要變化，

管腔內沉積物的數量和大小因結石類型而異 ，針對肥胖者的腸道搭橋手術和鈣磷礦前沉積物僅占組織體積的一小部分：它們在腸道搭橋患者中很小，但在鈣磷礦患者中個體較大。在甲狀旁腺功能亢進癥和回腸造口術患者中，沉積物更多且充滿空間：前者形成了個體大小適中的沉積物，而后者則具有非常大的個體沉積物。在腎小管酸中毒中，沉積物單獨很大并且占據了大部分組織體積。有趣的是，如 CT 掃描所見，那些具有較大且相當分散的乳頭狀沉積物的患者也有腎鈣質沉著癥。管狀栓塞的礦物通常是磷灰石，例外情況是胱氨酸尿癥患者的 Bellini 導管中為胱氨酸）、回腸造口術（酸式尿酸鈉和酸式尿酸銨），和遠端腎小管酸中毒（主要是磷灰石和一些草酸鈣）。此外，因肥胖而進行腸道搭橋手術的患者在遠端腎單位內有磷灰石沉積物，偶有草酸鈣混合物。因此，礦物分析數據表明，至少有兩種不同的過程正在發生：一種導致磷灰石的形成，另一種在貝里尼管道內產生不同類型的沉積物。

上述管腔內堵塞的組織病理學模式符合 Finlayson 和 Reid  提出的“固定粒子”理論，后來由 Kok 和 Khan  開發，包括晶體聚集，導致腎小管阻塞（圖.1b）。然而，這些數據引發的主要問題是：管腔內沉積物的位置是否會導致結石形成，如果是，如何？迄今為止，還沒有研究能夠提供可以回答這個重要問題的實驗或人類數據。最近的觀察表明，一些患者可能有兩種結石形成途徑。首先，Bellini 擴張導管中突出的栓塞部位可能是結石形成和生長的部位（圖 2）。1b)，人類研究已經展示了這個過程的幾個例子。然而，我們只觀察到少數此類事件，因此很難相信這一過程會導致每位患者形成多枚結石。涉及結石“自由粒子”形成的第二種途徑似乎更有可能（圖 1）。1c)，并可能導致腸道旁路和胱氨酸尿癥患者出現多發性結石；盡管這兩種途徑都沒有像 ICSF 患者中與 Randall 斑塊相關的結石那樣經過嚴格研究。

綜上所述，Randall 的開創性觀察已在一些結石患者群體中得到證實：特發性草酸鈣結石形成不涉及腎小管的病理學，既不涉及腎小管堵塞，也不涉及任何類型的炎癥；這些患者的結石顯然僅形成于暴露于腎盞尿液的乳頭尖端的間質斑塊上。其他類型的結石形成者，例如鈣磷石或嚴重高草酸尿癥，顯然有被礦物質堵塞的集合管，這些腎小管阻塞對腎功能的長期影響尚不清楚。有一些結石形成者在腎盞或腎盂內形成尿結石，與腎組織沒有特定的聯系；然而，發生這種情況的機制，以及這種病理是否與腎實質損傷有關，仍有待闡明。事實上，關于腎結石的形成還有很多需要學習和理解的。更重要的是，由于腎結石病正在成為日益嚴重的健康和經濟負擔，而且它本身也正在成為一個重要的心血管危險因素。