上尿路上皮癌內鏡治療后的輔助治療

盡管根治性腎輸尿管切除術仍然是上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 的金標準治療方法，但在選定的患者中可以獲得令人滿意的腫瘤學結果，而無需完全切除器官。腔內卡介苗 (BCG) 治療適用于原位癌患者。Ta/T1 病變腔內治療的益處仍有爭議。腔內治療可以通過腎造口術順行滴注或逆行滴注進行，但沒有確鑿證據支持一種方式優于另一種方式，盡管對豬模型的研究支持逆行滴注。

盡管根治性腎輸尿管切除術 (RNU) 仍然是上尿路尿路上皮癌 (UTUC) 患者的標準治療，但已提出保留腎臟手術 (KSS) 以保留腎臟單位而不影響腫瘤學結果。1]。傳統上，這種方法僅用于急需的病例，例如腎功能不足或其他嚴重合并癥的個體，以及雙側疾病的高風險人群。2,3]。最近，內窺鏡和其他微創技術的進步使 KSS 在精心挑選的選擇性病例中安全可行，例如低風險疾病的健康患者。2,3]。因此，歐洲泌尿外科協會 (EAU) 指南建議將其用于直徑不超過 2 cm 的單灶性低級別腫瘤的任何個體。1]。然而，KSS 后疾病復發的風險可高達 70% [4,5]。有趣的是，外用藥物的腔內滴注可能為接受 KSS 的患者提供更好的疾病控制。2,3,6]。在過去的幾十年中，已經描述了幾種順行和逆行技術，以將免疫調節或化學治療物質輸送到輸尿管或盆腔，并具有各種功效。因此，我們旨在總結描述腔內滴注的局部藥物和方法及其相關腫瘤學結果和潛在毒性的當前證據。

預處理管理

在考慮 KSS 后腔內滴注之前，一些調查可能有助于提高這種治療的療效和安全性。首先，反映膀胱癌的情況，任何宏觀癌細胞的清除都可以通過輸尿管鏡檢查在初始 KSS 后 6-8 周內進行確認，以在無腫瘤的上尿路輸送局部藥物——除了治療在必要的情況下廣泛的 CIS。最近的一項研究在一定程度上暗示了這一點，該研究顯示，在使用這種二次檢查程序時，輸尿管鏡治療 UTUC 后大面積腫瘤復發的風險降低，盡管納入的患者沒有接受任何腔內滴注。7]。其次，鑒于細菌性敗血癥是與上尿路輸注免疫調節和化學治療物質有關的主要并發癥，因此在開始治療前對尿液進行細胞細菌學檢查不應檢測到菌尿。

外用藥劑

鑒于 UTUC 和膀胱癌具有相似的組織學，治療在疾病的任何階段都非常相同。這也與 UTUC 的稀缺性有關，這使得很難進行任何大規模的前瞻性研究——例如隨機對照試驗——來評估專門治療這些腫瘤的新藥。特別是對于膀胱癌，BCG 和絲裂霉素 C 是考慮進行腔內滴注的最重要的局部藥物，具體取決于在 KSS 觀察到的病理特征。其他藥物如表柔比星[8]，噻替帕 [9] 和卡介苗/干擾素 [10] 在當前的文獻中也有較小程度的描述。

腔內 BCG 滴注的功效

有趣的是，卡介苗仍然是 KSS 后最常用的腔內滴注外用藥物，因為它已被評估為在必要病例中根除 CIS（表36.1）或在選擇性病例中預防疾病復發（表36.2）。

表 36.1 系列報告 BCG 腔內治療 CIS 作為治愈性治療

改編自 Audenet 等人。[3] .

表 36.2 保守（保留腎臟）管理后滴注 UT

改編自 Audenet 等人。[3]

a = MMC 14%，卡介苗 12.5%，噻替帕 40%

自 Studer 等人報告的第一次經驗以來。[11] 1989 年，BCG 已成為治療 CIS 的一種有價值的選擇。Studer 在 10 個腎單位 (RU)（8 名患者）中使用 BCG，有原位癌的細胞學證據，除一名患者外，所有患者的治療后細胞學結果均為陰性。在過去的三十年中，許多其他描述性研究報告了類似的結果，以及順行和逆行方法。綜合所有這些研究表明，卡介苗治療似乎可以治愈至少 50% 的治療腎單位。然而，沒有研究包括超過 20 個治療的 RU。此外，這些回顧性研究的主要局限性在于，CIS 的初步診斷通常是通過選擇性尿細胞學檢查而不是活檢做出的。此外，復發/緩解的數據基于選擇性尿細胞學的正常化，而不是輸尿管鏡檢查和活檢。盡管如此，在這些研究的初始反應者中，25% 的患者發生上尿路復發，10% 的患者發生轉移性疾病。小島等人。[12] 報告稱，對于 UT CIS 的 BCG 治療在長期結果方面與 RNU 一樣有效。當他們回顧性分析 17 名接受過 RNU 的 UT CIS 患者的治療后過程時，他們發現 5 年無復發生存期 (RFS) 或 5 年癌癥特異性生存期 (CSS) 沒有顯著性意義 (6患者）或卡介苗治療（11 名患者）。相反，Giannarini 等人。[13] 報道在 BCG 治療后，UT CIS 的復發率為 40%，而 Ta/T1 UTUC 的復發率為 59%。UT CIS 中 5% 的進展與 Ta/T1 UTUC 中 41% 的進展差異更大。 與在 Ta/T1 腫瘤消融后接受輔助治療的患者相比，接受根治性 CIS 治療的患者的無進展生存期 ( p  < 0.01) 和無腎輸尿管切除術生存期 ( p = 0.05) 顯著提高，盡管復發率有所改善無生存期不顯著。目前，對于 CIS 和細胞學證實持續存在的患者或有保留腎臟適應癥的患者（最常見的是卡介苗），建議進行腔內治療，盡管目前的證據水平較弱。1]。

腔內絲裂霉素 C 滴注的功效

關于絲裂霉素 C 的使用，目前文獻中可用的證據較少。van Helsdingen 首次報道了 KSS 后的 MMC 治療[14]。在第一份初步報告之后，Eastham 也使用了 MMC [15] 和馬丁內斯-皮內羅 [16]。MMC 被證明是安全的，但沒有發現優于 BCG 的優勢。最近，Aboumarzouk 等人。[17] 建議宮腔鏡激光消融 UTUC 后的 MMC 可能具有良好的耐受性，副作用少且復發率降低。盡管如此，MMC 的證據可能比 BCG 的證據更弱，盡管這對于不適合 BCG 的患者可能是一個有用的替代方案。

灌輸技術

值得注意的是，與膀胱相反，上尿路不具有任何儲層特性。因此，尿路上皮暴露于通過的局部藥劑的時間可能是有限的，這代表了 KSS 后腔內滴注的主要缺點。盡管如此，已經提出了各種技術來將 BCG 或絲裂霉素 C 輸送到輸尿管和盆腔，包括用于順行方法的經皮腎造口術，以及用于逆行方法的逆行導管插入術或利用膀胱輸尿管反流的方法。

順行腔內滴注

進入上尿路的最可靠方法仍然是通過在 UTUC 經皮切除后留在原位或任何其他 KSS 后放置的大型腎造口管（例如 10F）。這允許尿路上皮可靠且反復地暴露于局部藥劑，而無需進一步的內窺鏡手術，因為每次滴注都可以重復使用相同的腎造口管。一些作者報告說，這種順行方法可以優化藥劑與上尿路的接觸時間[11]。盡管有其優勢，但對經皮腔內灌注的主要批評是理論上存在通過癌細胞道播種導致局部腫瘤復發的風險，這與收集系統完整性的嚴重破壞有關。然而，這在很大程度上仍然是推測性的，因為文獻中僅報道了兩例 UTUC 經皮切除后沒有任何輔助腔內滴注的道播種[18,19]。在技術方面，重力用于注入與壓力計相連的局部藥劑。重要的是，在腔內滴注期間，腎內壓力應保持在 <25 cmH 2 O，以避免全身吸收和潛在的敗血癥，尤其是 BCG [15]。此外，出于同樣的原因，在開始腔內滴注局部藥物之前，應使用透視法驗證造影劑從腎盂到膀胱的暢通流動，以排除任何腎盂靜脈或腎盂淋巴回流。鑒于 BCG 主要用于 KSS 之后，Thalman 等人。最近提出了一種安全且可重復的方案 [20]。首先，應將 360 mg Immun BCG Pasteur 或 243 mg Immucyst 溶解在 150 mL 0.9% 鹽水中，這相當于膀胱中使用的劑量和體積的三倍，但濃度相同。其次，燒瓶應放置在仰臥位患者腎臟水平上方20厘米處。第三，應保持每分鐘約 1 mL 的連續流量 2 小時。第四，一旦灌注完成，應關閉腎造口術。五、患者應預防性服用氨芐青霉素，并在醫院監測一晚；第六，卡介苗灌注應每周重復一次，持續 6 周（一個療程）。最后，如果逆行沖洗的細胞學仍然陽性，則應開始進一步的治療過程，但如果不是，則可以移除腎造口管。

逆行腔內滴注

鑒于小口徑柔性數字輸尿管鏡的發展，可以輕松檢查整個輸尿管和腎內集合系統，并結合有效的消融能源，近年來 KSS 的逆行方法引起了相當大的興趣。因此，使用相同的逆行方法，局部藥物可以 1) 通過經膀胱逆行輸尿管導管或 2) 使用來自膀胱的逆行回流和留置雙 J 支架。

經膀胱逆行入路

Patel 等人首先描述了經膀胱逆行輸尿管插管以在上尿路施用局部藥物。[21]。通常，可以通過逆行通路放置單 J 支架，近端位于上花萼中。然后將遠端固定在腹部皮膚上。這些腔內滴注是使用重力以逆行方式使局部藥物流動完成的，保持 <20 cmH 2 O 的壓力以最大限度地減少 BCG 或絲裂霉素 C 的腎盂腎返流。一些作者也報道了使用在每次治療前放置的 5F 開口輸尿管導管逆行滴注局部藥物。10]。這可能會增加輸尿管損傷和患者不適的風險，因為每次都應進行每周一次膀胱鏡檢查并放置輸尿管導管。盡管如此，它已被證明在門診環境中是安全和可行的。

基于膀胱腎反流的逆行方法

為了最大限度地降低腔內超壓的風險，可以使用留置 6F 或 7F 雙 J 支架創建被動膀胱腎反流系統。這種方法允許將局部藥物輸送到膀胱中，并通過留置的雙 J 支架被動地回流到上尿路。

在技術方面，當患者保持在特倫德倫堡體位時進行膀胱造影以確定需要注射的液體量，以便清楚地觀察整個輸尿管和腎內系統（范圍 80-250 mL，中位數 120 mL）從而實現膀胱腎反流[22]。外用藥物膀胱內滴注后，Trendelenbourg 體位通常保持 15-30 分鐘，30 分鐘至 2 小時后排尿。對于順行腔內滴注，建議使用 BCG 治療，每周滴注 6 周。22]。在治療過程結束時進行評估后，如果細胞學仍為陰性，則可以移除留置的雙 J 支架。盡管如此，留置雙 J 支架的存在并不能保證膀胱腎反流，因為只有 59% 的患者通常在膀胱造影后顯示造影劑進入上尿路 [23]。此外，將這種技術用于腔內滴注局部藥物顯示出停留時間短，這可能在很大程度上影響其療效[6]。其他限制包括 (1) 可能的留置雙 J 支架阻塞——隨后有在滴注過程中出現腎盂靜脈或腎淋巴回流的風險，(2) 與留置雙 J 支架相關的腎盂局部粘膜潛在的慢性損傷——隨后有全身擴散的風險(3) 使用留置雙J支架難以完成腎盂系統的充盈，上萼通常未處理。或者，已提出雙側切開術以產生局部藥物的膀胱-腎反流[24]。至于使用留置雙 J 支架的技術，使用膀胱造影確認膀胱-腎反流，并在開始腔內滴注局部藥物之前記錄填充上尿路所需的體積。然后，治療方案包括通過膀胱進行滴注，總停留時間為 1 小時。

滴注技術的比較功效

鑒于 UTUC 的稀缺性，比較不同滴注技術的功效本質上具有挑戰性。盡管如此，波拉德等人。使用上述三種技術（包括使用腎造口管的順行方法和使用開放式輸尿管導管或留置雙導管的逆行方法）在體外靛胭脂豬模型中評估上尿路暴露于局部藥物的程度J支架[25]。總體而言，腎造口管、雙 J 支架和開口輸尿管導管組的平均表面積百分比分別為 65.2%、66.2% 和 83.6% ( p  = 0.002)。因此，最近發表的第二項研究證實，通過末端開放的輸尿管導管逆行腔內滴注可能是將 BCG 或絲裂霉素 C 輸送到輸尿管和盆腔的最有效技術。26]。

毒性和滴注后管理

在經皮和輸尿管鏡切除術以及給藥過程中，局部治療會遇到幾種不同的并發癥。6]。滴注后發熱是迄今為止最常見的并發癥，據報道在經皮系列中的發生率高達 67%。輕微并發癥，如無感染的發熱和整個治療期間出現刺激性排尿癥狀更為常見。腎造口管的皮膚菌群定植也很常見。其他常見并發癥還包括一過性血尿和刺激性泌尿系統癥狀，通常在接受膀胱內滴注（逆行反流）治療的患者中更為常見。這些癥狀通常是自限性的，但可能需要幾個月才能消退[27,28]。由大腸桿菌和白色念珠菌引起的感染也很常見，尤其是在留置經膀胱支架的患者中。有證據表明，過夜住院有助于預防滴注后并發癥。

卡介苗

由于其作用方式，通過膀胱輸尿管反流將 BCG 灌注到上尿路有可能引起強烈的免疫反應。事實上，卡介苗的抗腫瘤作用主要通過局部免疫反應發生。免疫反應的激活是通過將疫苗附著到腫瘤細胞或尿路上皮上來啟動的，并且由于單核細胞的刺激，免疫反應迅速發展。據報道，卡介苗與腫瘤細胞的附著和單核細胞的刺激可以在很短的時間內發生，甚至僅通過接觸就可以發生。滴注后發生的發熱是迄今為止最常見的不良事件。雖然非常罕見，但接受 BCG 治療的患者也可能發生腎結核。然而，在這種情況下發燒并不總是需要抗結核治療。廣譜抗生素通常足以解決發燒。繼發于 BCG 治療的嚴重敗血癥是一種非常罕見的疾病，迄今為止僅描述了 4 例。有趣的是，敗血癥僅在兩例中是由卡介苗引起的。在所有四個病例中，抗癌治療都立即停止[29]。

MMC

與 BCG 相比，MMC 滴注顯示出減少的副作用。然而，Aboumarzuk 等人。[17] 報告了他們系列中 3/20 的治療患者（15%）的良性輸尿管狹窄。這些狹窄在輸尿管鏡檢查期間得到了成功的治療，此后沒有復發。在一個病例中，觀察到顯著的長期阻塞性良性狹窄，由于腎圖上的腎臟無功能，導致腎輸尿管切除術。兩名出現狹窄的患者也被發現在上尿路壁上附著有良性鈣化碎片。不能耐受滴注的患者在 MMC 滴注 6 個月后使用鈥：YAG 激光成功治療腎盂和下腎盞出現腎結石。

Both

   腎功能下降和需要血液透析的終末期腎病發作是一種罕見但可能的事件，尤其是在必須采用保留腎臟方法的患者中（雙側腎功能受損、孤立腎等）。已證明在手術后的晚上將患者留在醫院可以減少立即的治療后并發癥。可能的副作用的一個原因是藥劑外滲的風險，尤其是在使用順行方法時。這是由于放置腎造口管時可能會產生尿道血管瘺。因此，建議在開始治療之前排除外滲。建議開始治療，不要與腎造口術同時開始，而是在大約 1 周后開始。雖然不太常見，但這種并發癥也可能發生在逆行滴注過程中，特別是在使用經膀胱導管時。最后一種可能的并發癥與導管本身有關，導管本身可能會堵塞，尤其是在逆行回流給藥的情況下。

定義和評估復發

與在膀胱癌中發生的情況相比，無論使用何種藥物，腔內治療的使用通常未能產生強大的治療反應。BCG 存在最有力的證據，特別是在上尿路 CIS 的情況下。然而，即便如此，也很少有持久的反應。鑒于低級別 Ta 腫瘤是內鏡治療的理想選擇，而乳頭狀腫瘤的腔內輔助治療似乎效果降低，早期無復發切除術后是否應常規給予腔內治療仍有爭議。相反，這種方法可以提供給復發患者或存在高危疾病不愿接受或不適合根治性腎輸尿管切除術的患者，

預測患者對 BCG 反應的能力將有助于將患者分層到手術或局部治療管理。Nunez-Nateras 及其同事 [30] 在治療前評估了膀胱 CIS 的免疫微環境，以評估反應潛力。BCG 的滴注通過激發 Th1 細胞毒性免疫反應來產生抗腫瘤反應。31]。主要的 Th1 與 Th2 反應對 BCG 的反應可能性顯著降低。還鑒定了三種能夠以 100% 的敏感性和 80% 的 BCG 反應者特異性識別 BCG 無反應者的標志物[30]。不幸的是，這項工作沒有在 UTUC 中復制[32]。

在非肌肉浸潤性膀胱癌中使用與膀胱鏡檢查相同的時間進行隨訪輸尿管腎鏡檢查可能有助于檢測 KSS 和腔內滴注局部藥物后的早期復發。盡管如此，與使用 BCG 或絲裂霉素 C 相關的上尿路炎癥可能會通過產生模擬局部復發的假腫瘤病變來很大程度上影響臨床決策。因此，應從活檢和腔內細胞學中獲得更多信息，以確認潛在的局部復發。有趣的是，在當前臨床實踐中引入有前景的技術，如窄帶成像 (NBI) 或術中顯微鏡 (CellVizio®) 可能會提供更可靠的后續信息，盡管腔內滴注局部藥物對其診斷性能的影響仍然未知。值得注意的是，除有 KSS 迫切指征的患者外，上尿路輸注卡介苗或絲裂霉素 C 后早期復發應行根治性腎輸尿管切除術。