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學術前沿｜J Hepatol：膽道閉鎖的潛在治療新方法已知免疫失調在膽道閉鎖 (BA) 中至關重要，但先天免疫細胞的作用仍不清楚。 2022年7月5日，廣州醫科大學夏慧敏，溫哲及陳嚴共同通訊在Journal of Hepatology（IF=30）在線發表題為“CD177+ cells produce neutrophil extracellular traps to promote biliary atresia”的研究論文，該研究分析了恒河猴輪狀病毒 (RRV) 誘導的 BA 小鼠模型肝臟中的免疫細胞，并進行了單細胞 RNA 測序以分析肝臟中的 Gr-1+ 細胞。在 NOD/SCID 小鼠中建立了 RRV 誘導的 BA 模型，并觀察到肝臟中 Gr-1+ 細胞水平升高。 RNA 測序分析顯示，CD177+ 細胞是 Gr-1+ 細胞的主要群體，并且表達了高水平的干擾素刺激和中性粒細胞脫粒基因。CD177-/- BALB/c 小鼠表現出疾病發作延遲和發病率和死亡率降低。在 BA CD177+ 細胞中檢測到大量線粒體，ROS 和 NET 水平升高，這會誘導共培養中膽管上皮細胞 (BEC) 的凋亡。在一項初步臨床研究中，對 BA 患者施用 NAC 可降低 CD177+ 細胞數量和 ROS 水平，這表明潛在的有益作用。總之，該研究表明，CD177+ 細胞通過 NET 形成在 BA 發病機制的啟動中起重要作用。 膽道閉鎖（BA）是一種新生兒疾病，預后差，死亡率高，無需手術干預，如Kasai門腸造口術或肝移植，作為最終選擇。BA的病因和發病機制尚不清楚，但功能失調的免疫細胞，如NK細胞、B細胞、CD4+和CD8+ T細胞，與直接或間接的BEC損傷有關，從而導致膽管損傷。 在 BA 患者的膽管周圍觀察到中性粒細胞的積累，之前發現在小鼠疾病模型中，作為中性粒細胞標志物的新生兒 Gr-1+ 細胞的消耗阻止了 BA 的發生，這表明了一種病理作用對于這些細胞。由于新生兒 Gr-1+ 細胞是混合群體，因此需要進一步分析以確定 Gr-1+ 細胞群體的細胞成分。 CD177 在中性粒細胞亞群上特異性表達，據報道 CD177+ 中性粒細胞積累與多種自身免疫性疾病有關。然而，在炎癥性腸病的發病機制中，CD177+ 中性粒細胞通過釋放 IL-22 和中性粒細胞胞外陷阱 (NETs) 發揮保護作用。 NETs 是由染色質 DNA 細絲和多種殺菌效應蛋白組成的三維網絡結構，如組蛋白、中性粒細胞彈性蛋白酶 (NE)、髓過氧化物酶 (MPO)、組織蛋白酶 G 和乳鐵蛋白，可以捕獲和殺死病原體，但也可能導致組織和細胞損傷。NETs 可以作為自身抗原，在 SLE 和類風濕性關節炎的發展中誘導自身抗體和炎癥產物的產生。有人提出 NETs 可能與 BA 相關，但它們參與疾病過程的機制尚未得到充分探索。 在這項研究中，首先在 NOD/SCID 新生小鼠中建立了 BA 模型，在缺乏適應性免疫系統的情況下，確定出生后24小時內接種RRV誘導的BA中先天免疫反應的功能，并將其與BALB / c小鼠的BA進行比較。然后使用 10x Genomics 單細胞 RNA 測序 (scRNA-seq) 平臺分析 Gr-1+ 細胞的組成，確定 CD177+ 細胞的鑒定和功能。CD177基因缺陷小鼠的應用揭示了這些細胞在BA發育中的重要性。 從 BA 患者中分離的體外 CD177+ 細胞釋放 NETs，并檢查了它們在 BECs 凋亡中的作用。此外，還檢查了 NET 抑制劑在 BA 小鼠模型中的作用。進行 RNA 測序以揭示 BA 患者 CD177+ 細胞中的基因表達譜。在一項初步臨床研究中，BA 患者接受了 NAC。總的來說，本研究評估了 CD177+ 細胞及其釋放的 NET 在 BA 發病機制中的作用。 該研究分析了恒河猴輪狀病毒 (RRV) 誘導的 BA 小鼠模型肝臟中的免疫細胞，并進行了單細胞 RNA 測序以分析肝臟中的 Gr-1+ 細胞。在 NOD/SCID 小鼠中建立了 RRV 誘導的 BA 模型，并觀察到肝臟中 Gr-1+ 細胞水平升高。 RNA 測序分析顯示，CD177+ 細胞是 Gr-1+ 細胞的主要群體，并且表達了高水平的干擾素刺激和中性粒細胞脫粒基因。CD177-/- BALB/c 小鼠表現出疾病發作延遲和發病率和死亡率降低。在 BA CD177+ 細胞中檢測到大量線粒體，ROS 和 NET 水平升高，這會誘導共培養中膽管上皮細胞 (BEC) 的凋亡。在一項初步臨床研究中，對 BA 患者施用 NAC 可降低 CD177+ 細胞數量和 ROS 水平，這表明潛在的有益作用。總之，該研究表明，CD177+ 細胞通過 NET 形成在 BA 發病機制的啟動中起重要作用。 摘譯自： https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)00409-3/fulltext#%20 來源：iNature |
