膀胱癌是泌尿外科常見的惡性腫瘤之一。膀胱尿路上皮癌約占所有膀胱惡性腫瘤的90%，根據(jù)其是否侵犯膀胱肌層可分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)。

根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy, RC)是MIBC的標準治療方法。

對于高危NMIBC，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)聯(lián)合卡介苗(bacillus calmette-guerin, BCG)膀胱灌注后，若出現(xiàn)BCG治療失敗，也建議首選RC。由于患者自身基礎(chǔ)疾病以及手術(shù)導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降，許多患者不適合或拒絕RC。

因此，尋找RC以外能夠達到治愈的、保留膀胱的治療方案顯得極為重要。

一、肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)的保膀胱治療

（一）MIBC保膀胱治療患者的選擇

（二）MIBC保膀胱治療方案

1. 保膀胱三聯(lián)治療(trimodality therapy, TMT)

包含最大化TURBT、系統(tǒng)化療以及局部放療的TMT是現(xiàn)階段循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的保膀胱治療方案。

最大化TURBT是TMT治療的關(guān)鍵組成部分，手術(shù)的首要目的是在保證安全的情況下，盡可能徹底切除腫瘤組織，其次在于評估患者是否適合保留膀胱。術(shù)前通過麻醉下的雙合診，評估膀胱壁增厚、腫塊特征以及是否有盆壁侵犯。手術(shù)切除的深度建議達到膀胱周圍脂肪層。

美國放射腫瘤協(xié)作組多中心研究顯示，徹底切除腫瘤可以提高20%的局部控制率，并提高術(shù)后同步放化療的效果。TURBT手術(shù)也包括前列腺尿道的活檢，以評估是否存在前列腺間質(zhì)浸潤以及是否合并前列腺尿道原位癌。

另外，手術(shù)也應(yīng)包括膀胱內(nèi)任何可疑黏膜的活檢，以評估是否存在原位癌。為了確保腫瘤徹底切除，必要時可進行二次TURBT。

部分患者因腫瘤體積較大TURBT切除有困難，可考慮采用PC，但只建議在部分患者中實施，如腫瘤生長部位通過PC可控(前壁、頂壁)、單發(fā)腫瘤、不伴原位癌、無腎積水。PC術(shù)中需要特別注意尿液外溢導(dǎo)致腫瘤播散的可能。

標準的放療方案為體外放療(external beam radiation therapy, EBRT)，起始劑量為膀胱與盆腔淋巴結(jié)40 Gy，后續(xù)膀胱單獨增量至46~54 Gy，最后腫瘤瘤床增量至64~65 Gy。單獨的EBRT可使70% MIBC患者達到完全緩解(complete response, CR)，但是超過50%的患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為20%~30%，因此，放療需要聯(lián)合系統(tǒng)治療手段。

化療的作用包括放療增敏以增加局部控制和減少遠處轉(zhuǎn)移。化療方案可使用：

(1)以順鉑為基礎(chǔ)的方案，如35~40 mg/m2單周方案或75~100 mg/m2三周方案，但不適用于腎功能不全的患者(內(nèi)生肌酐清除率<60 ml/min)；

(2)腎功能不全患者可考慮氟尿嘧啶聯(lián)合絲裂霉素C方案；

(3)吉西他濱也可作為放療增敏劑在化療方案中使用。

TMT治療不會導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量明顯降低，75%的患者可以維持正常的膀胱功能，大多數(shù)男性患者可以保留性功能，約89%的女性患者可以維持良好的控尿功能。在臨床應(yīng)用中需要注意以下問題：

(1)TMT對患者的依從性要求高；

(2)醫(yī)院需要有成熟的保膀胱MDT治療體系和經(jīng)驗；

(3)治療費用較高。

目前TMT具體的治療流程有兩種模式。

膀胱癌保膀胱三聯(lián)治療方案連續(xù)模式

膀胱癌保膀胱三聯(lián)治療方案分階段模式

2. TURBT聯(lián)合化療的保膀胱方案

TURBT聯(lián)合靜脈化療或動脈灌注化療也是臨床中有一定實踐經(jīng)驗的保膀胱治療方案。回顧性分析顯示，TURBT聯(lián)合靜脈化療治療未經(jīng)選擇的MIBC患者，2年和5年生存率分別為49%和32.9%，其中T2期患者2年和5年生存率分別為52.6%和36.2%。

TURBT聯(lián)合經(jīng)動脈介入化療也是可選擇的治療手段。應(yīng)用改良甲氨蝶呤+長春堿+阿霉素+順鉑或順鉑+阿霉素方案，經(jīng)股動脈穿刺皮下埋置導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)介入化療或經(jīng)股動脈穿刺髂動脈置管介入化療，大部分患者可觀察到明顯的腫瘤縮小和分期降低，但遠期療效及與TMT方案的療效對比仍有待探索。

3. 基于新輔助治療的保膀胱方案

新輔助化療聯(lián)合RC是MIBC的標準治療，可提升患者5%~10%的生存率，降低16%~33%的死亡風(fēng)險，近40%的MIBC患者在新輔助化療后分期可達到pT0，患者5年生存率可達90%。

因此，對于新輔助化療后分期達到pT0的患者是否必須接受RC是目前臨床上頗具爭議的問題。臨床經(jīng)驗和研究數(shù)據(jù)表明，通過嚴格的患者篩選和新輔助化療完成后的腫瘤綜合再評估，達到cT0的患者可在保證生存的前提下，有效保留膀胱。基于新輔助化療聯(lián)合TURBT保膀胱方案的一項薈萃分析納入了10個研究共266例患者，接受中位3個周期的化療，經(jīng)評估全組患者5年預(yù)估生存率可達72%。

新輔助治療后進行保膀胱治療的優(yōu)勢患者為：

(1)器官局限性(cT2)的MIBC，病灶孤立且<5 cm，肉眼下腫瘤可通過最大化TURBT完全切除；

(2)少數(shù)大體積但窄柄的腫瘤；

(3)需要通過CT或MRI顯示膀胱壁無彌漫增強，無膀胱腔外及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，并排除明顯腎積水的患者。

所有患者在新輔助治療后需要在原腫瘤位置進行嚴格的二次根治性TURBT，該次TURBT顯示無腫瘤且CT或MRI顯示無局部腫瘤、無淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)，定義為臨床完全緩解(clinical complete resection, cCR)。

新輔助治療達到cCR的患者后續(xù)保留膀胱的方案選擇包括密切隨訪、放化療及免疫治療。采用密切隨訪的患者5年生存率為75%~86%；采用放化療方案的患者遠期生存率也可達70%以上。一項前瞻性臨床研究中納入cT2~4期MIBC患者，接受4個周期順鉑聯(lián)合吉西他濱及程序性死亡受體1(programmed cell death-1, PD-1)單抗治療后，cCR率達48%，患者繼續(xù)接受PD-1單抗維持治療，中位隨訪13.7個月時，1年生存率為100%，無患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，81.2%的患者仍能保留膀胱。另一項在中國cT2~4bN0~3M0~1期患者中開展的真實世界研究顯示，PD-1單抗聯(lián)合GC對比GC作為新輔助治療的cCR率分別為50%和0，且聯(lián)合方案降期率高達90.9%；根據(jù)降期患者意愿，后續(xù)可選擇放療保膀胱；聯(lián)合組1年無進展生存率為95.5%，高于單純化療組(62.5%)，免疫聯(lián)合化療新輔助將為MIBC患者降期至保膀胱治療的適宜人群提供重要選擇。

（三）MIBC新型的保膀胱治療方式

近年，MIBC的保膀胱治療出現(xiàn)了新的探索方向，特別是以免疫檢查點抑制劑：PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體]為方案的免疫治療已成為目前研究的熱點，包括TMT方案聯(lián)合單藥免疫治療、單用或雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合放療以及聯(lián)合使用TURBT、化療和免疫治療進行保膀胱治療等。

雖然，在MIBC新型的保膀胱方案治療中，免疫檢查點抑制劑的使用尚處于臨床研究階段，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，在TMT方案中加入免疫治療將成為未來保膀胱治療的趨勢，目前有兩項全球多中心的Ⅲ期隨機對照研究正在進行中(KEYNOTE 992和SWOG/NRG 1806研究)，研究的最終結(jié)果將影響未來保膀胱治療方案的選擇。

推薦意見1：對于不適合行RC或有意愿保膀胱治療的MIBC患者，在充分了解相關(guān)風(fēng)險和可能獲益的情況下，建議經(jīng)由MDT團隊討論后制定保膀胱治療方案并負責實施(圖3)。

MIBC保膀胱治療路徑

推薦意見2: MIBC患者保膀胱治療需考慮優(yōu)勢患者類型(表1)，并由MDT團隊進行綜合評估。

推薦意見3：根據(jù)目前的研究證據(jù)和相關(guān)實踐經(jīng)驗，MIBC患者保膀胱治療在臨床中最常應(yīng)用的方案包括：(1)基于最大化TURBT和同步放化療的TMT；(2)基于TURBT+化療(包括靜脈化療或動脈灌注化療)的保膀胱方案；(3)基于新輔助治療后療效評估cCR的保膀胱方案(4)免疫治療在保膀胱治療的探索中亦有一定的證據(jù)。

以上方案各有利弊，在患者選擇、療效評估等方面尚存在一定爭議，因此需根據(jù)患者個體情況由MDT團隊討論后決定。

(四) 隨訪與監(jiān)測

接受保膀胱治療的患者均需要長期密切隨訪。TMT達到CR患者總體復(fù)發(fā)率為26%~43%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12%~15%，遠處轉(zhuǎn)移率為31%~35%，82%的患者在治療后5年內(nèi)復(fù)發(fā)，30%的患者以局部復(fù)發(fā)為主，中位復(fù)發(fā)時間約為2年。因此，保膀胱治療患者在隨訪期間應(yīng)復(fù)查膀胱鏡、尿液脫落細胞檢查以及影像學(xué)檢查(超聲、CT和MRI等)。

(五)保膀胱治療復(fù)發(fā)后的治療選擇

MIBC保膀胱治療后，對于NMIBC復(fù)發(fā)的患者，TURBT+膀胱灌注仍是可選擇的治療手段。據(jù)報道，大約26%~31%的患者會出現(xiàn)NMIBC復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間為1.8年，但對于此類患者，治療復(fù)發(fā)率可達64%。

BCG是可選擇的灌注方案，但需要與患者充分溝通，并且需要考慮放療帶來的放射性膀胱炎等不良反應(yīng)。NMIBC復(fù)發(fā)患者10年DSS低于無復(fù)發(fā)患者(分別為72.1%和78.4%，P＝0.002)，若患者T1期腫瘤復(fù)發(fā)合并高危因素，包括原位癌、腫瘤長徑>3 cm、淋巴血管侵犯等，應(yīng)首選挽救性RC。

對于放化療不敏感或部分敏感、TMT治療后T1期以上復(fù)發(fā)的患者，挽救性RC仍是首選方案。挽救性RC患者的5、10年DSS分別為58%~60%和44%~47%，90 d圍手術(shù)期死亡率為2.2%，挽救性RC相比初治RC術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率略高。有報道顯示，挽救性RC尿流改道若選擇原位新膀胱術(shù)，術(shù)后尿失禁比例較高，因此，大多數(shù)情況下尿流改道首選回腸膀胱術(shù)等方式，若患者拒絕腹壁造口且接受術(shù)后出現(xiàn)尿失禁和自行間歇導(dǎo)尿的可能，可以選擇原位新膀胱術(shù)。

推薦意見1：對于NMIBC復(fù)發(fā)的患者，可選擇TURBT聯(lián)合膀胱灌注，對于合并高危因素的患者，應(yīng)首選挽救性RC。

推薦意見2：對于T1期以上復(fù)發(fā)且有機會手術(shù)的患者，應(yīng)首選挽救性RC。

推薦意見3：對于復(fù)發(fā)且有轉(zhuǎn)移的患者，按不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性疾病進行系統(tǒng)治療。

二、非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的保膀胱治療

（一）患者選擇

高危NMIBC在TURBT術(shù)后的標準治療是BCG膀胱灌注，但BCG灌注失敗時應(yīng)根據(jù)患者個體情況考慮RC或保膀胱治療，若患者不適合或拒絕RC，可以選擇保膀胱治療。目前，臨床研究中常用的BCG無應(yīng)答定義是患者接受足療程的BCG治療后(5~6次誘導(dǎo)治療以及1~2次維持治療后)出現(xiàn)以下情況：

(1)12個月內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)或復(fù)發(fā)性原位癌，伴或不伴Ta或T1期腫瘤復(fù)發(fā)；

(2)6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的Ta或T1期高級別腫瘤；

(3)BCG足療程誘導(dǎo)治療后第1次評估出現(xiàn)T1期高級別腫瘤復(fù)發(fā)。

(二)NMIBC保膀胱治療方案

對于BCG灌注失敗或無應(yīng)答的高危NMIBC患者，若選擇保膀胱治療，最大化TURBT仍是主要的手術(shù)治療措施，術(shù)后需要進行輔助治療以降低復(fù)發(fā)和進展風(fēng)險。

膀胱內(nèi)藥物灌注治療是主要的輔助治療方案，常用的藥物有吉西他濱、多西他賽等化療藥物。研究顯示，BCG治療失敗后使用吉西他濱或多西他賽膀胱灌注其1年無復(fù)發(fā)生存率分別為27%或40%。新型免疫治療(ALT-803)、基因治療、抗體偶聯(lián)藥物(Vicinium)、溶瘤腺病毒(CG0070)等新型藥物通過灌注入膀胱也取得了一定療效，臨床Ⅱ期和Ⅲ期研究結(jié)果顯示，這些藥物的(3個月和12個月)治療有效率分別為40%~82%和17%~44%，遠期療效仍有待進一步隨訪。

免疫治療時代下，PD-1/PD-L1抗體已成為NMIBC患者保膀胱策略的重要組成部分。PD-1/PD-L1單藥用于BCG無應(yīng)答的NMIBC患者已有初步結(jié)果，帕博利珠單抗用于BCG無應(yīng)答的NMIBC包含原位癌患者，3個月CR率為41%，中位有效時間為16.2個月，19%的患者CR持續(xù)時間達15個月。阿替利珠單抗治療同樣類型的患者，41%的患者在3個月時達到CR。研究結(jié)果表明，不適合或拒絕RC的原位癌患者，接受PD-1單藥治療后可獲得良好而持久的緩解。基于該研究，F(xiàn)DA已批準帕博利珠單抗用于BCG無應(yīng)答(伴有或不伴有乳頭狀病灶)的原位癌、不適合或拒絕RC的NMIBC患者。

此外，目前PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合BCG治療BCG初治或復(fù)發(fā)的高危NMIBC患者的相關(guān)研究正在進行中(KEYNOTE-676、POTOMAC、ALBAN及CREST研究)，最終結(jié)果或許將改變未來NMIBC保膀胱治療的格局。

BCG灌注失敗或無應(yīng)答的高危NMIBC患者，保膀胱治療期間應(yīng)每3個月復(fù)查膀胱鏡、尿脫落細胞學(xué)，每6~12個月進行影像學(xué)檢查(超聲、CT和MRI等)。若患者出現(xiàn)尿脫落細胞學(xué)陽性，而膀胱鏡、影像學(xué)檢查均陰性，應(yīng)在3個月內(nèi)進一步復(fù)查尿脫落細胞學(xué)，若反復(fù)陽性，應(yīng)進行膀胱內(nèi)隨機活檢、尿道前列腺活檢以及上尿路的檢查。

推薦意見1：對于BCG灌注失敗或無應(yīng)答的NMIBC患者，應(yīng)根據(jù)患者個體情況綜合考慮選擇RC或保膀胱治療。對于有意愿保膀胱治療的NMIBC患者，在充分了解相關(guān)風(fēng)險和可能獲益的情況下，建議經(jīng)由MDT團隊討論后制定保膀胱治療方案并負責實施，詳見圖4。

非肌層浸潤性膀胱癌保膀胱治療路徑

推薦意見2：最大化TURBT仍是保膀胱方案的主要手術(shù)治療措施，輔助藥物治療目前有相關(guān)臨床證據(jù)的可選方案包括：

(1)膀胱內(nèi)灌注；

(2)PD-1/PD-L1單抗為基礎(chǔ)的免疫治療。

推薦意見3：患者保膀胱治療期間應(yīng)注意密切隨訪。

（三）NMIBC復(fù)發(fā)后治療方案的選擇

BCG灌注失敗或無應(yīng)答的NMIBC患者在保膀胱治療后出現(xiàn)低級別癌復(fù)發(fā)，建議TURBT后繼續(xù)進行當前治療。若出現(xiàn)高級別或浸潤性癌復(fù)發(fā)，但未達到肌層浸潤，首選RC治療。對于不適合或者拒絕手術(shù)的患者，可考慮參加臨床試驗，或參考MIBC保膀胱策略進行治療。

對于MIBC復(fù)發(fā)的患者，首選RC治療。若存在淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移，則應(yīng)進行系統(tǒng)性治療。若患者無法耐受手術(shù)或仍拒絕手術(shù)，可考慮參加臨床試驗，或參考上述MIBC保膀胱策略進行治療。

推薦意見1：對于低級別復(fù)發(fā)患者，可繼續(xù)當前治療。

推薦意見2：對于高級別或浸潤性癌復(fù)發(fā)患者，首選RC，若患者不適合或拒絕RC，則考慮推薦參加臨床試驗或參考MIBC保膀胱策略。

推薦意見3：對于復(fù)發(fā)且有轉(zhuǎn)移的患者，按不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性疾病進行系統(tǒng)治療。

引用本文: 中國腫瘤醫(yī)院泌尿腫瘤協(xié)作組. 中國膀胱癌保膀胱治療多學(xué)科診治協(xié)作共識 [J] . 中華腫瘤雜志, 2022, 44(3) : 209-218. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220113-00035.

本文由醫(yī)世象 夏日整編，轉(zhuǎn)載請聯(lián)系授權(quán)。