檢查點激酶2（CHEK2）是一種細胞周期檢查點調節基因和腫瘤抑制基因，通過在同源重組DNA修復途徑中的作用參與DNA修復、細胞周期阻滯和凋亡。CHEK2胚系突變與乳腺癌、結直腸癌和其他常見癌癥的高風險相關。已知CHEK2的功能缺失變異是致病的。在髓母細胞瘤和原發性膠質母細胞瘤中也觀察到生殖系CHEK2突變。目前尚無直接證據支持CHEK2與中樞神經系統（CNS）腫瘤的關系。

近日，山東大學齊魯醫院神經外科與先聲診斷醫學團隊合作，首次報道了一例中國女性少突膠質瘤患者攜帶胚系CHEK2 p.R137*突變，這是第一個關于CHEK2胚系致病性變異與腦腫瘤相關性的報告。該案例報告（Case Report）發表于Frontiers in Genetics雜志（IF=4.772）[1]。  

病例分享

一名40歲女性患者，2020年6月30日因突發性意識喪失17天入院。體格檢查顯示雙眼視力下降。行顱腦磁共振（MRI）示右側額葉不規則異常信號影，T1呈低信號，T2呈高信號，增強掃描病灶未見明顯強化，周圍腦組織輕度受壓，中線結構未見明顯移位。入院診斷為右側額葉占位性病變，可能的癥狀性癲癇。排除手術禁忌癥后，于2020年7月3日全麻切除右側額葉膠質瘤。

術后病理顯示右側額葉形態符合少突膠質細胞瘤（WHO分級II），IDH(+)，ATRX(+)，Olig-2(+)，P53（-），GFAP(-)，NeuN(-)，Ki-67（10%）（圖1）。術后使用組織進行先聲診斷腦腫瘤精準診療專業版（131+4 panel）的二代測序（NGS），結果顯示，IDH1 R132H（等位基因頻率，AF 35.1%）、TERT C228T（AF 38.02%）和1P19Q染色體共缺失（圖1）。提示腫瘤具有典型的少突膠質瘤的分子特征。患者還檢出CHEK2 p.R137*（AF 49.36%），結合腫瘤家族史，用白細胞證實該突變為胚系雜合子變異（圖1）。患者無CHEK2的體細胞突變和TP53的有害變異檢出。

患者無其他腫瘤病史，其爺爺、父親、叔叔均為胃癌患者（圖2）。患者家族史排除Li-Fraumeni或Li-Fraumeni樣綜合征。由于該家族腫瘤患者已死亡，未做進一步的家族共分離分析。

術后1個月，考慮到患者年齡大于40歲，根據患者意愿，給予三維適形放療（54Gy/ 27F），同時給予替莫唑胺化療（120mg/qd）。同步放化療1個月后，每4周給予240mg/qd，1-5天的替莫唑胺輔助化療6個周期。截至發稿時，該患者已出院并重返工作崗位。參考國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南，攜帶CHEK2胚系致病性變異的女性患乳腺癌的總體風險估計為15%-40%，本病例中建議患者每年進行乳房X光檢查，并考慮CT和乳腺MRI造影術。

圖1. 術后右側額葉組織病理學染色（A-H），1P19Q染色體組合缺失（I）和CHEK2p.R137* （J）的IGV截圖

圖2. 有癌癥病史的患者家系圖

討論

CHEK2是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶基因，在DNA損傷檢查點通路中起著重要作用，它可以阻止受損細胞進入有絲分裂或阻滯細胞周期。在有絲分裂過程中，CHEK2也是染色體穩定所必需的。p.R137*突變發生在CHEK2的FHA結構域，導致蛋白激酶結構域的丟失，促進腫瘤的形成。CHEK2 p.R137*先前在TOPMed、gnomAD和ExAC中發現過非常低的種群頻率。該突變被列在ClinVar數據庫(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/182452/)中，僅在乳腺癌患者中觀察到，該病例將是一個有用的信息補充。 雖然目前尚不清楚CHEK2 p.R137*變異是否與該患者少突膠質細胞瘤的發展相關，但在腦腫瘤患者中已經報道了胚系雜合CHEK2或TP53致病變異。CHEK2突變與CNS腫瘤的關系有待未來更多的研究和報道。我們的病例是一例少突膠質瘤攜帶CHEK2 p. R137*胚系突變的患者，這表明她的兄弟姐妹和后代有50%的機會擁有相同的變異，這可能會增加腫瘤風險。 少突膠質瘤的治療選擇有限。通常是手術和術后放化療。CHEK2是DNA同源重組修復（HRR）通路中的一個重要基因。據報道，ATM-CHEK2通路失活可使腫瘤對順鉑、替莫唑胺的放化療和PARP抑制劑敏感。目前，FDA已批準奧拉帕利用于HRR基因缺陷的轉移性去勢抵抗前列腺癌患者。未來，奧拉帕利聯合替莫唑胺和放療可能成為CHEK2胚系突變的中樞神經系統腫瘤患者的一種有前景的治療選擇。 在我們的案例中，有一些限制。這個家族沒有典型的與CHEK2致病變異相關的癌癥；在這個家族中，未進行譜系驗證；本例腫瘤組織中未發現雜合性缺失（LOH）。因此，CHEK2基因與少突膠質瘤的相關性有待進一步研究。

結論

據我們所知，這是首次在一例少突膠質瘤患者中發現胚系致病性變異CHEK2 p.R137*，提示有腫瘤家族史或其他危險因素的腦腫瘤患者需要更多關注潛在的中/低外顯率基因的遺傳易感變異。這可能為未來的治療提供方向。 

參考文獻： [1] Li X, Xue H, Luo N, Han T, Li M and Jia D (2022) The First Case Report of a Patient with Oligodendroglioma Harboring CHEK2 Germline Mutation. Front. Genet. 13:718689. doi: 10.3389/fgene.2022.718689 撰寫丨Ningning 編輯、排版丨SX