RAS突變是最常見的致癌突變之一，大約1/3的人類癌癥與這一突變相關，其中占比最高的亞型就是KRAS。而KRAS又是所有致癌突變當中，藥物研發(fā)最困難的之一。在其被確定為致癌突變之后的三十年里，幾乎沒有可以應用于臨床的進展，直到Sotorasib（AMG-510）的誕生，才終于打破了這個桎梏，讓KRAS突變的靶向治療成為了可能。

除了目前已經有新藥獲批的非小細胞肺癌，以及多款藥物進展豐富的結直腸癌適應癥以外，在胰腺癌、卵巢癌等多類實體瘤的治療中，KRAS抑制劑都有不容忽視的潛力。

這一次，基因藥物匯將帶大家簡單了解一下，這些可能獲益于KRAS抑制劑治療的實體瘤。

關于KRAS，這些患者應當重視

KRAS突變涉及的癌癥種類非常多。常見的癌種，包括非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌等，以及相對罕見的子宮內膜癌、睪丸生殖細胞癌等，都可能因KRAS突變導致。

從研究者的角度來說，靶向KRAS的藥物研發(fā)非常困難，既往研究的藥物療效并不理想，甚至于KRAS一度被視為“不可成藥”的靶點；從患者的角度來說，發(fā)生了這類突變的患者治療非常困難，對于許多常用治療方案不敏感，患者生存期難以保障。

但隨著靶向治療研究的發(fā)展，這一難題逐漸被攻克，至今已經有一款KRAS抑制劑Sotorasib獲批上市，另一款同類藥物Adgrasib也提交了申請，邁出了上市前的最后一步。

非小細胞肺癌

在非小細胞肺癌當中，KRAS的檢出率接近EGFR，是非常重要的致癌突變之一。

G12C是非小細胞肺癌KRAS突變當中最常見的亞型，這部分患者的治療，長期以來依賴化療、免疫治療以及療效并不理想的靶向治療。KRAS抑制劑的問世，讓這部分患者，尤其是已經嘗試過了一線化療的患者，迎來了全新的治療選擇。

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Sotorasib（AMG-510）

Ⅰ期劑量遞增及拓展階段，sotorasib治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者，整體緩解率為32%，疾病控制率88%；至治療6周時，71%的患者出現(xiàn)了任何程度的腫瘤縮小；中位緩解持續(xù)時間為10.9個月，中位無進展生存期為6.3個月。其中，接受960 mg劑量治療的患者，整體緩解率為35%，疾病控制率為91%。

Ⅱ期試驗階段，sotorasib治療的整體緩解率為37%，疾病控制率為81%，中位緩解持續(xù)時間為10.0個月，中位無進展生存期為6.8個月。

一位55歲的女性非小細胞肺癌患者，接受了sotorasib的臨床試驗。治療前，這位患者有2個體積較大的病灶，體積分別為19.1 mm×16.1 mm和39.3 mm×30.2 mm。

治療10周時，患者的病灶已經非常明顯地開始縮小；至16周時，病灶縮小更加明顯。

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Adagrasib（MRTX849）

根據(jù)已經公布的Ⅱ期試驗數(shù)據(jù)，患者接受Adagrasib治療的整體緩解率為43%，疾病控制率為80%。

而截至2021年6月15日更新的Ⅰ/Ⅰb期試驗數(shù)據(jù)，患者的緩解率更高，為58%。中位隨訪17.3個月時，患者的中位治療時間為9.5個月，中位緩解持續(xù)時間為12.6個月。值得注意的是，64%的患者仍在接受治療，并且對藥物有一定的反應。

至數(shù)據(jù)發(fā)布時，Adagrasib治療的中位無進展生存期為8.3個月，仍有超過一半的患者保持生存，總生存期數(shù)據(jù)尚未達到。

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JDQ443：推薦劑量緩解率57%

就在本年度美國癌癥協(xié)會年會（AACR2022）上，一款新靶向治療藥物，JDQ443的報告吸引了我們的注意。這款由諾華研發(fā)的KRAS G12C抑制劑在劑量遞增試驗當中，治療實體瘤患者展現(xiàn)出了良好的安全性以及初步療效，潛力值得期待。

在20例非小細胞肺癌患者當中，JDQ443治療的整體緩解率為35%，此外還有2例患者的緩解尚未得到證實。

值得注意的是，在推薦劑量的試驗組，即200 mg每天兩次的劑量組當中，JDQ443的緩解率為57%。

  結直腸癌

提到結直腸癌的靶向治療，相信大家首先會想到一款藥物，西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux）。

西妥昔單抗是一款EGFR抑制劑，但它對于RAS（尤其是KRAS）野生型（即未發(fā)生突變的）患者都有一定的療效，聯(lián)合FOLFOX的方案已經獲得了FDA的批準。

在非KRAS突變的患者中，帕尼單抗+FOLFOX4的療效總是能夠優(yōu)于單獨的FOLFOX4化療方案（中位無進展生存期：9.6個月 vs 8.0個月），在非RAS突變的患者中也有相似的獲益（中位無進展生存期：10.1個月 vs 7.9個月）；但在KRAS突變的患者中，帕尼單抗聯(lián)合方案治療的患者生存期反而更短（中位無進展生存期：7.3個月 vs 8.8個月）。

但KRAS卻也是結直腸癌一個非常常見的突變亞型。前兩年最熱門的藥物之一就是KRAS抑制劑，其中Adagrasib（MRTX849）和Sotorasib（Lumakras，AMG-510）治療KRAS突變的結直腸癌，都展現(xiàn)出了一定的療效。

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Sotorasib

在Ⅰ期臨床試驗當中，用于至少接受過2種前線方案治療的結直腸癌患者，sotorasib治療的整體緩解率為7%，疾病控制率為74%，中位緩解持續(xù)時間為5.4個月。

除此以外，在960 mg劑量組內，sotorasib治療的整體緩解率為12%，疾病控制率為80%，中位無進展生存期為4.0個月。

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Adagrasib

截至2021年5月25日，共46例結直腸癌患者使用了Adagrasib單藥治療并接受了評估。患者緩解率為22%，疾病控制率為87%；中位緩解持續(xù)時間為4.2個月，中位無進展生存期為5.6個月。

這些患者在參與臨床試驗前，接受治療的中位線數(shù)為3線。

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Adagrasib+西妥昔單抗

結直腸癌也是KRAS抑制劑臨床試驗的重要拓展方向，而在近期，研究者開創(chuàng)性地進行了KRAS抑制劑與EGFR抑制劑聯(lián)合方案的臨床試驗，得到了非常出色的結果！32例患者接受了Adagrasib+西妥昔單抗的方案治療，緩解率達到了43%。

研究者表示，目前試驗尚無法給出中位緩解持續(xù)時間或者無進展生存期的數(shù)據(jù)，因為還有多達71%的患者仍在接受治療。但僅從目前已經公開的緩解率數(shù)據(jù)就能夠清晰地看出，聯(lián)合方案的潛力，要遠高于單藥方案。

同時研究者還指出，這一方案并不會讓患者“等待”很久，從開始用藥、到療效凸顯的時間僅1.3個月。安全性方面，最常見的不良反應為胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉以及疲勞等等，與單藥方案相似。此外還有一些少量出現(xiàn)的獨特不良事件，包括皮疹、皮膚干燥等等。

目前，這一方案將在進一步的Ⅲ期KRYSTAL-10試驗當中得到驗證，首先從美國地區(qū)開始招募。當然，希望使用新藥的結直腸癌患者，也可以嘗試部分KRAS抑制劑的中國中心臨床試驗。大家可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）了解詳情，提交病歷資料進行評估。

胰腺癌

胰腺癌被人們稱作“癌王”，因其超高的治療難度以及惡性程度而令人聞風喪膽。美國國家癌癥院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，晚期胰腺癌患者的五年生存率，僅有2.9%，為常見癌癥中最低。

KRAS突變在胰腺癌當中的檢出率不高，但仍然代表著一部分患者的迫切需求。在本年度的ASCO消化道腫瘤分會上，兩款經典KRAS抑制劑分別公布了治療包括胰腺癌在內的多類消化道癌癥的最新數(shù)據(jù)。療效刷新歷史！

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Adgrasib：疾病控制率100%

根據(jù)本年度美國臨床腫瘤學會（ASCO）胃腸道腫瘤研討會上公布的Ⅱ期KRYSTAL-1試驗最新數(shù)據(jù)，Adgrasib（MRTX849）在包括胰腺癌在內的多類消化道腫瘤的治療當中，都具有非常出色的潛力。

此次Ⅱ期試驗涵蓋了包括膽道癌、闌尾癌、小腸癌、胃食道結合部癌、食道癌以及胰腺導管腺癌在內的多類消化道腫瘤。目前公開了27例可評估患者的治療結果，患者均為KRAS G12C突變的患者，先前接受過至少2種系統(tǒng)性抗癌治療。

結果顯示，27例可評估的患者，整體緩解率為41%，疾病控制率高達100%，即全部受試患者均達到了臨床疾病穩(wěn)定。

在10例胰腺癌患者當中，整體緩解率為50%，中位緩解持續(xù)時間7.0個月，中位無進展生存期為6.6個月；其它患者的整體緩解率為35%，中位緩解持續(xù)時間為7.9個月，中位無進展生存期為7.9個月。

這說明什么？顯然，KRAS G12C突變的胰腺癌患者，對于Adgrasib治療的響應率更高，響應時間也非常不錯；其它消化道腫瘤的患者，響應率也不錯，響應時間更長。

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Sotorasib：控制率84.2%

同樣是在本年度ASCO-GI上公布的數(shù)據(jù)，另一款經典的KRAS G12C抑制劑Sotorasib（Lumakras，AMG-510）的療效也非常出色。

根據(jù)Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK100試驗的數(shù)據(jù)，使用Sotorasib治療曾經接受過大量預處理（多線治療，其中79%的患者接受過至少2種或更多治療）的KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性胰腺癌患者，取得了不錯的療效。

患者38例，接受Sotorasib治療的整體緩解率為21.1%，疾病控制率為84.2%，也就是說有84.2%的患者達到了臨床疾病穩(wěn)定。治療的中位緩解持續(xù)時間為5.7個月，中位無進展生存期為4.0個月，中位總生存期為6.9個月。

Sotorasib對于一部分存在多發(fā)轉移的患者，同樣有非常好的療效。舉例來說，一位64歲的女性患者，基線時存在肝臟、淋巴結、肺以及腹膜多個部位的轉移，之前曾經接受過FOLFIRINOX方案的治療。在接受Sotorasib治療之前，她的肝臟上有一個直徑2.2厘米的病灶；治療18周后，病灶縮小到了0.8厘米。

實體瘤

用于實體瘤的KRAS抑制劑臨床試驗項目其實很多，但大部分項目還在進行中，尚未公開數(shù)據(jù)。如果大家希望嘗試此類藥物的臨床試驗，可以咨詢基因藥物匯（400-686-1602）了解詳情。

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JDQ443：疾病控制率82.1%

研究者公布了截至2021年1月5日，JDQ443治療多種KRAS G12C陽性實體瘤患者的數(shù)據(jù)。受試39例患者分為4個劑量組，分別包括200 mg每天一次、400 mg每天一次、200 mg每天兩次和300 mg每天兩次。

在所有劑量水平上，已經得到確認和未確認的整體緩解率為28.2%。至該結果公布時，其中2例患者的病情未完成評估。在目前的受試患者中，已經確認的整體緩解率為20.5%，疾病控制率82.1%。

根據(jù)這一階段的結果，研究人員將推薦的劑量定為200 mg，每天兩次。

研究者指出，這一階段的試驗當中囊括了多類癌癥，包括非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌和卵巢癌這些KRAS檢出率較高的癌癥。在這些癌癥患者當中，都觀察到了緩解的表現(xiàn)。