果糖的是非

果糖是最常見的血糖之一，也是最甜的糖，它的相對甜度是蔗糖的1.7倍，是葡萄糖的2.5倍，是食品加工業(yè)最喜歡使用的甜味劑，其使用范圍越來越廣，消耗也越來越多。

果糖曾被認為可以用來代替蔗糖，因為在同等甜度下，果糖的升糖指數(shù)低，需要的量比蔗糖少，可以減少熱量的攝入，有利于預(yù)防和控制糖尿病。然而，后來的一系列研究表明，果糖只是不會醉的酒精，與許多代謝疾病密切相關(guān)：肥胖、糖尿病、高血壓、心腦和血管疾病、非酒精性脂肪性肝病……

科學家還發(fā)現(xiàn)一個值得注意的現(xiàn)象：上世紀80年代以來，可樂等各種含糖飲料征服了許多人（特別是年輕人）的味蕾，與此同時，年輕人中的結(jié)腸癌發(fā)病率也在不斷上升。隨著時間的推移，更多的文獻報告了果糖的攝入與乳腺癌、腦腫瘤、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、子宮頸癌等癌癥的風險相關(guān)。

果糖促進腸癌進展

2019年3月，康奈爾大學的醫(yī)學團隊在《科學》雜志上發(fā)表研究報告指出：在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)高果糖玉米糖漿促進小鼠腸道腫瘤生長。研究者使用果糖和葡萄糖比例為55:45的糖漿喂養(yǎng)患有早期結(jié)腸癌的小鼠（荷瘤小鼠），每天400微升，大概相當于人類每天喝一瓶可樂。研究者把果糖和葡萄糖都使用14 C做了放射性標記，可以借助同位素標記法了解到果糖和葡萄糖進入身體后的去向。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組的小鼠相比，荷瘤小鼠到達肝臟和血清的果糖數(shù)量減少，而在荷瘤小鼠的腫瘤中，專門負責轉(zhuǎn)運果糖的轉(zhuǎn)運蛋白GLUT5的表達水平明顯升高，專門負責代謝果糖的己酮糖激酶（KHK）和醛縮酶B的表達水平也升高了。這表明，腸道腫瘤直接從腸腔轉(zhuǎn)運果糖。在腫瘤中，果糖先在KHK的催化下分解為果糖-1-磷酸（F1-P），之后由醛縮酶裂解為兩個丙糖，最后或者進入糖酵解，或者被用于合成葡萄糖和脂肪酸。

葡萄糖代謝和果糖代謝的區(qū)別

葡萄糖代謝的產(chǎn)物是葡萄糖-6磷酸（G6P），其濃度大小能調(diào)控糖酵解的限速酶，防止過多的糖酵解。

果糖代謝的產(chǎn)物是果糖-1-磷酸（F1-P），無法調(diào)控代謝酶KHK，造成F1-P在身體里大量堆積。

大量堆積的F1P會耗盡腫瘤間質(zhì)中的三磷酸腺苷（ATP）——人體中的直接能源物質(zhì)，從而解除對糖酵解的限速酶的限制，糖酵解可以無限、快速地進行。糖酵解除了生成ATP以外，還成為脂肪酸合成的來源，癌細胞嚴重依賴脂肪酸合成來形成細胞膜、產(chǎn)生和儲存能量，以及細胞內(nèi)信號。這就是果糖能促進腸道腫瘤生長的原因。

果糖促癌的機制

雖然揭示了果糖促進腸癌的進展，但是，康奈爾大學的醫(yī)學團隊沒有止步，他們繼續(xù)研究果糖促進腸道腫瘤生長的具體機制，并于2021年8月在《自然》雜志上發(fā)表了這項研究的成果。

研究開始于一個猜想：食物和飲料中的果糖代謝是從小腸上皮細胞的吸收開始的，果糖是否能促進小腸上皮細胞的增生呢？如果答案是肯定的，那么腫瘤細胞也是由增生驅(qū)動的，是否果糖也能促進腫瘤細胞的增生呢？

研究者用兩組小鼠做了對比實驗。對照組額外喂水，實驗組額外喂果糖玉米糖漿。4周后，喝糖漿的小鼠腸道絨毛的長度增加了25%-40%。

圖片來自原論文

通常情況下，腸道絨毛細胞從腸道隱窩的干細胞分裂生成，沿著絨毛逐漸向外轉(zhuǎn)運，越接近絨毛頂端的細胞離血管越遠，得到的氧氣就越少，最終因為極度缺氧而死亡，被排擠出絨毛，使絨毛總是保持一定的長度。

然而，研究者觀察到，在喂養(yǎng)糖漿的小鼠中，果糖避免了缺氧對絨毛細胞的傷害。果糖被腸道的上皮細胞吸收后，被分解為果糖-1-磷酸（F1-P），F(xiàn)1-P會抑制PKM2蛋白酶，減少活性氧物質(zhì)，從而提高低氧環(huán)境下細胞的存活率。另外，F(xiàn)1-P也是蛋白激酶M2的抑制劑，通過抑制蛋白激酶M2，可以增強缺氧誘導因子-1α的活性，促進缺氧細胞的存活，逆轉(zhuǎn)了缺氧細胞被排擠出絨毛的命運。絨毛因而就變長了。絨毛變長意味著擴大了腸道面積，促進了腸道的吸收功能，特別是對脂類的吸收能力，人于是變胖了。

腸道腫瘤起源于隱窩和絨毛中的上皮細胞，其發(fā)生和發(fā)展受到低氧的限制。果糖增加絨毛細胞存活時間的機制被腸道腫瘤細胞完美復制。當腸道中有充足的果糖時，腫瘤能輕易地得到F1-P，并利用F1-P改變?nèi)毖醐h(huán)境中細胞代謝方式的能力來適用缺氧的環(huán)境，從而更好地生長。

研究的臨床意義

研究揭示了果糖的代謝產(chǎn)物F1-P在改變腫瘤代謝方式方面有重要作用，因此，阻斷F1-P通路從某種程度上可以打斷腫瘤的生長。這為臨床治療指出了又一個對抗腫瘤的方法。

參考文獻：

1. Goncalves MD, Lu C, Tutnauer J, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science. 2019;363(6433):1345-1349. doi:10.1126/science.aat8515

2. Taylor, S.R., Ramsamooj, S., Liang, R.J. et al. Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption. Nature. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03827-2