細胞免疫療法在癌癥治療方面顯示出巨大的潛力。這種方法使用基因工程技術來修飾T細胞，使其具有識別和殺死腫瘤細胞的能力。目前，T細胞免疫治療常用的方法有兩種：嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)細胞和T細胞受體(TCR)工程T細胞(圖1)。在這些方法中，CAR-T細胞療法在臨床試驗中顯示出令人振奮的結果，幾種產品已被批準用于治療血液系統惡性腫瘤。但其在實體瘤中的治療效果并不理想。

圖1. CAR-T細胞和TCR-T 細胞療法示意圖

與CAR-T相比，TCR-T具有許多優勢。CAR-T以細胞表面的膜蛋白為靶標的數量十分有限，致使能夠應用于實體瘤的靶標十分有限，而TCR-T具有更廣泛的靶標范圍。此外，每個CAR至少需要1000個抗原來激活，而每個TCR-T僅需1~50個抗原激活，因此TCR-T可識別低豐度的腫瘤抗原。CAR-T主要分布在腫瘤周圍以獲取表面抗原，而TCR-T可以穿透腫瘤，這使得其在實體瘤治療中更有效率。目前， TCR-T細胞療法在治療實體腫瘤方面已經展現出前所未有的潛力，并吸引了越來越多的關注以及各大公司的紛紛布局。表1總結了TCR-T細胞治療實體瘤的臨床試驗信息。然而盡管TCR-T細胞療法是治療實體瘤的一種理想的細胞免疫療法，但它目前仍然面臨著限制其應用的諸多障礙。本文就限制TCR-T治療的常見的四大類障礙以及相應的改善策略做一個簡單介紹。

表1. TCR-T細胞治療實體瘤的臨床試驗信息

TCR不匹配

TCR錯配是TCR-T細胞治療的最常見障礙。基因工程T細胞引入的外源性TCRαβ基因序列與T細胞的內源性TCRαβ基因序列之間可能存在一些錯配。這種錯配導致的基因工程T細胞可能會識別并攻擊患者自身的組織。這一現象最早是在基因工程T細胞的小鼠模型中發現的，并導致了嚴重的移植物抗宿主病(GvHD)。目前有兩種常見的方法來減少TCR失配的發生。一種是使用siRNA、鋅指核酸酶、轉錄激活物樣效應核酸酶(TALEN)和CRISPR/Cas9技術敲除內源的TCRs。另一種是選擇γδ+T細胞或NK細胞來構建TCR-T細胞，這在一定程度上避免了TCR的錯配。

非特異性細胞毒性

TCR-T細胞的非特異性細胞毒作用主要是指所謂的抗原特異性TCR-T細胞也攻擊表達與該抗原相似的抗原或表位的健康組織。Van Den Beng和Linette的團隊在使用靶向MART-1和MAGE-A3的TCR-T細胞治療黑色素瘤時都發現了致命的心臟毒性，這可能與MART-1和MAGE-A3在心臟組織中的高表達有關。Parkhurst等人在三名轉移性結直腸癌患者中也發現了嚴重的結腸炎，這些患者接受了針對CEA的TCR-T細胞治療。因此，選擇腫瘤特異性抗原作為構建TCR-T細胞的靶點的原則是避免選擇在健康組織中表達的抗原，特別是在重要器官中表達的抗原。靶向腫瘤基因突變產生的新抗原可能是降低TCR-T細胞非特異性細胞毒作用的有效途徑。在臨床試驗CTONG1104(第一代EGFR-TKI吉非替尼改善伴有N1/N2轉移的EGFR突變的非小細胞肺癌的無病生存率)中，發現發生顯著的TCR重排(Vβ5-6-Jβ2−1，Vβ20-1-Jβ2−1，Vβ241-Jβ2−1，Vβ29-1-Jβ2-7) 的非小細胞肺癌患者與較好的總體生存(OS)相關，并且對腫瘤基因突變有著特異性的應答。因此，隨著免疫組庫測序、單細胞測序和MCR工程報告細胞技術的綜合應用，獲得和構建靶向新抗原的TCR-T細胞可能成為腫瘤免疫治療的一種潛在策略。

細胞因子風暴

細胞因子風暴是T細胞免疫治療最常見的不良反應。IL-6、IFN-γ、IL-10、IL-2受體、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、 MIP-1β等細胞因子在細胞因子風暴中顯著升高。這些患者主要伴有高熱、肌痛、低血壓和呼吸困難等不良反應。細胞因子風暴的嚴重程度與腫瘤負荷有關，而在細胞免疫治療之前減少腫瘤負荷可能在一定程度上降低細胞因子風暴的風險。因此，預防和控制細胞因子風暴的風險可以提高TCR-T等細胞免疫療法的安全性和有效性。

腫瘤微環境

腫瘤微環境(TME)是影響T細胞功能的重要因素。TME中與T細胞浸潤相關的趨化因子如C-X-C基序趨化因子配體CXCL9、CXCL10、CXCL11和細胞間細胞粘附分子-1 (ICAM-1) 通過影響 T 細胞遷移和粘附可抑制T細胞浸潤至腫瘤部位。其次，TME中的低氧可促進腫瘤細胞、腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)和髓系抑制細胞(MDSCs)中PD-L1的高表達。PD-L1通過與T細胞上的PD-1結合調節T細胞的耗竭。低氧還會導致腫瘤環境中的高鉀水平和酸性環境，從而影響T細胞分泌細胞因子的能力和活性。此外，TME中的其他免疫抑制細胞，如調節性T細胞(Treg)、MDSCs和TAMs，可以通過分泌免疫抑制因子如IL-10和TGF-β來抑制CD8+T細胞識別和殺傷腫瘤細胞的能力。因此，聯合靶向TME的治療可能是提高TCR-T細胞免疫治療療效的潛在策略。

小編總結

TCR-T細胞治療在實體瘤的體內外研究和臨床試驗中都顯示出誘人的前景。這種基因工程T細胞的優勢是它們可以識別和靶向缺乏特定表面腫瘤標志物的實體腫瘤中的細胞內腫瘤抗原。盡管目前依然存在著一些障礙限制了TCR-T的療效與安全性， 但隨著腫瘤免疫學的發展和免疫體庫測序、單細胞轉錄測序等新技術的應用，人們已經開發一些策略來優化TCR-T以提高其療效和安全性。相信未來TCR-T細胞療法在實體瘤治療中的應用前途不可限量。

參考文獻

1.TCR engineered T cells for solid tumor immunotherapy.

2.The Emerging World of TCR-T Cell Trials Against Cancer: A Systematic Review.

3.Engineered TCR-T Cell Immunotherapy in Anticancer Precision Medicine: Pros and Cons.

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