腫瘤是世界上死亡率最高的疾病之一，平均每4個死亡病例中就有1人死于腫瘤。而在發(fā)病率前十位的惡性腫瘤中，早期和晚期的生存率存在巨大差別。例如：早期（局灶性）肺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌的五年生存率分別為 50%、90%和98%,而一旦發(fā)展至晚期，五年生存率僅為 3%、10%和27%.因此，早期診斷對腫瘤的治療和預(yù)后具有舉足輕重的作用，也是降低死亡率的最有效辦法。

自1978年，Herberman博士首次提出腫瘤標(biāo)志物（Tumor Markers,TM）的概念后，許多腫瘤相關(guān)的生化、免疫指標(biāo)不斷被發(fā)現(xiàn)，為實現(xiàn)腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早治療提供了可能。上世紀(jì)80年代以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)百余種TM,其中幾十種已經(jīng)在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，有助于臨床對腫瘤的診斷、輔助診斷及鑒別診斷，還能指導(dǎo)治療、分析病程、判斷療效及預(yù)后、監(jiān)測復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等。因此，穩(wěn)定的腫瘤標(biāo)志物的檢測質(zhì)量是為臨床判斷提供堅實可靠依據(jù)的關(guān)鍵。

科學(xué)合理應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物，確保檢測質(zhì)量

腫瘤標(biāo)志物是指在惡性腫瘤的發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)而合成分泌的、或由機體對腫瘤反應(yīng)而異常產(chǎn)生和/或升高的、反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)，包括蛋白質(zhì)、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因產(chǎn)物等。TM存在于患者的血液、體液、細(xì)胞或組織中，可用生化、免疫及分子生物學(xué)等方法進行檢測。

理想的TM應(yīng)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：特異性、靈敏度均高達(dá)100%;反映一種器官病變，具有器官特異性；與腫瘤大小或臨床分期呈正相關(guān)；濃度與療效相關(guān)，能監(jiān)測治療，評估腫瘤的預(yù)后。盡管隨著人類基因組測序和蛋白組學(xué)的快速發(fā)展，新的TM不斷出現(xiàn)，但醫(yī)學(xué)界至今尚未有完全理想的TM,科學(xué)合理應(yīng)用成為優(yōu)化TM使用的重要手段。

鑒于TM對于腫瘤的重要臨床意義，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）、美國臨床生化學(xué)會（NACB）、歐洲腫瘤標(biāo)志物協(xié)作組（EGTM）等國外權(quán)威組織機構(gòu)都對TM的科學(xué)合理應(yīng)用給出了明確的指南。2012年，中華醫(yī)學(xué)會檢驗分會/衛(wèi)生部臨床檢驗中心也出臺了《腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用建議》。根據(jù)國內(nèi)外指南，科學(xué)合理選擇和使用TM是確保TM檢測質(zhì)量的可靠保證。

參與室間質(zhì)評，提高實驗室檢測質(zhì)量

在樣本分析前中后三個階段，TM檢測都可能受到諸多因素的影響。據(jù)統(tǒng)計，分析前相關(guān)因素導(dǎo)致的錯誤比例（30-75%）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于分析中（13-31%）。樣本分析前的錯誤主要為樣本處理錯誤，例如采樣時間不當(dāng)、樣本溶血、樣本量不足和樣本污染等，可以通過完善的實驗室操作規(guī)程和有效的審核機制避免，包括建議臨床醫(yī)生選擇正確的TM項目，特別注意患者臨床疾病、治療藥物、生活方式等對于檢測結(jié)果的影響來選擇合適的采樣時間等。在樣本分析中階段，影響檢測的因素主要和檢測平臺、方法及試劑、溯源性、定標(biāo)、質(zhì)控等相關(guān)。實驗室可以自行對工作進行監(jiān)控，保證正確使用分析儀并確認(rèn)每種方法都按照說明進行，實行嚴(yán)格的內(nèi)部質(zhì)量控制（Internal Quality Control,IQC）。同時，實驗室可以通過參加實驗室室間質(zhì)評（Proficiency Testing,PT），進行外部質(zhì)量評估（External Quality Assessment,EQA）來提升檢測質(zhì)量。在樣本分析后階段，影響因素主要集中在臨床信息、參考值范圍、方法學(xué)、腫瘤標(biāo)志物的顯著改變及半衰期。此外，TM的溯源性、檢測方法、送檢頻率以及實驗室和臨床的溝通也會影響分析后的結(jié)果解讀。

由衛(wèi)生部臨檢中心組織的全國臨床檢驗室間質(zhì)量評價（External Quality Assessment,EQA）活動已開展逾30年。作為臨床實驗室全面質(zhì)量管理的重要組成部分，TM EQA于2000年開始進行，2013共有1,169家實驗室參加該EQA計劃。TM EQA能確定實驗室進行TM檢測的能力，識別問題并制定補救措施，有效確定測量方法的有效性和可比性，極大的增強實驗室工作人員的信心，為患者提供準(zhǔn)確結(jié)果提供有力保證。今年，TM EQA的測定項目有：CEA（癌胚抗原）、AFP（甲胎蛋白）、HCG（絨毛膜促性腺激素）、PSA（前列腺特異抗原）、CA199（胃腸癌相關(guān)抗原）、CA125（糖類抗原125）、CA153（糖類抗原153）、b2-微球蛋白、鐵蛋白、游離b-HCG亞單位以及游離PSA.

對于大部分腫瘤標(biāo)志物項目來說，實驗室間的結(jié)果可比性較差，變異系數(shù)較大。但是部分項目，如PSA,在批號為201312的樣本中，474家實驗室組成的“羅氏組”中位數(shù)為15.4,實驗室間變異系數(shù)僅為5.4%,表明該組實驗室檢測結(jié)果有較高的一致性。

控制干擾因素，保證TM檢測結(jié)果

在免疫分析中，檢測結(jié)果容易受到嗜異性抗體（HA）和血清人抗小鼠抗體（HAMA）干擾。免疫檢測系統(tǒng)中大量使用單克隆抗體、HA或HAMA可與嚙齒類動物IgG的Fc段結(jié)合。這樣HA既可與檢測系統(tǒng)中的捕獲抗體結(jié)合、又可和標(biāo)記抗體結(jié)合，造成檢測結(jié)果假陽性或假性升高。隨著腫瘤靶向單克隆抗體藥物的使用日益廣泛，HAMA干擾可能導(dǎo)致監(jiān)測結(jié)果的錯誤分類、非必要的隨訪監(jiān)測、錯誤的治療決策、不當(dāng)?shù)募膊☆A(yù)后等臨床結(jié)果，尤其需要引起重視。因此，當(dāng)可能存在HAMA干擾時，尤其當(dāng)結(jié)果與臨床情況不一致時，應(yīng)當(dāng)采取以下方法重新檢測：使用已商業(yè)化的抗體阻斷試劑進行處理；加入其它正常的、不發(fā)生免疫反應(yīng)的固相白蛋白或球蛋白；用聚乙二醇（PEG）沉淀免疫球蛋白；換用不同的方法檢測；多次稀釋以評估稀釋的線性關(guān)系。此外，還可以采用不同的檢測方法來保證高質(zhì)量的檢測結(jié)果。同時，還要加強與臨床的溝通，判斷是否需要采用鼠單克隆抗體進行成像或治療。

在免疫學(xué)檢測中，尤其是ELISA（一步法）檢測中，由于待檢標(biāo)本中抗原濃度的顯著升高，而導(dǎo)致捕獲抗體不足造成檢測結(jié)果假陰性或假低測定值，這種現(xiàn)象稱之為鉤狀效應(yīng)。由于TM濃度可達(dá)到多個數(shù)量級，而且任一TM都可能超過固相抗體結(jié)合數(shù)量，對于非常嚴(yán)重但是能治愈的疾病（如兒童期肝母細(xì)胞瘤和妊娠期滋養(yǎng)層腫瘤），如果不能識別非常高的TM（AFP和hCG），將會導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床錯誤。在臨床檢測中，AFP（甲胎蛋白）、hCG（絨毛膜促性腺激素）和CA125（糖類抗原125）這三個TM需要密切關(guān)注鉤狀效應(yīng)。實驗室應(yīng)依據(jù)患者的臨床診斷或關(guān)注患者的其他實驗室檢查結(jié)果，準(zhǔn)備好能鑒定發(fā)生鉤狀效應(yīng)樣本的明確方案，不放過任何異常的檢測值或模式。

另外，還需注意的是，在目前不同檢驗系統(tǒng)結(jié)果難以標(biāo)準(zhǔn)化的情況下，應(yīng)先要求同一檢驗系統(tǒng)內(nèi)檢測結(jié)果的通用。由于目前TM不同方法或試劑盒檢測結(jié)果缺乏可比性，在對患者進行病情評估和治療監(jiān)測而需要對TM水平進行動態(tài)監(jiān)測的情況下，必須使用相同的檢測方法或試劑盒。如需要改變檢測方法，則必須先使用新方法檢測病人的TM的基礎(chǔ)水平。此外，對于不同方法/試劑盒TM檢測結(jié)果，也應(yīng)該使用不同的正常參考區(qū)間。如果可能，每個實驗室應(yīng)該制定自己的參考區(qū)間，如果沒有條件，至少應(yīng)該對實驗室使用方法的參考區(qū)間進行驗證實驗。