“結腸中有兩類細菌，會促進慢性炎癥，增加結腸癌的發(fā)生風險”——這是2月初分別發(fā)表在《Science》、《Cell Host & Microbe》期刊上兩篇文章的最新結論。科學家們深入解析了“特定細菌誘導腫瘤發(fā)生”背后的機制，并找到了關鍵分子。

細菌誘導結腸癌發(fā)生的過程（圖片來源：Elizabeth Cook）

這兩篇文章都是Johns Hopkins Bloomberg-Kimmel研究所Cynthia Sears教授團隊的最新成果。他們在遺傳性結直腸癌患者結腸組織中發(fā)現(xiàn)了兩類細菌，并證實它們是推進癌癥發(fā)生的主要“推手”。

具體而言，兩類細菌會侵入結腸的保護性黏液層，并相互“勾結”構建適合微生物生存的環(huán)境。這些入侵行為會引發(fā)慢性炎癥以及DNA損傷。而且，細菌會刺激特定的免疫反應，進一步促進腫瘤的形成。

Science揭示：兩類增加癌癥發(fā)生風險的細菌

圖片來源：Science（DOI: 10.1126/science.aah3648）

通常，大多數(shù)細菌無法通過腸道的保護性黏液層。然而，Cynthia Sears團隊早期的研究表明，至少一半的結腸癌患者（無遺傳傾向）都存在能夠入侵結腸粘液的特定細菌。而且，這些細菌會在結腸上皮細胞附近形成粘稠的生物膜（biofilms）。研究人員推測，這些細菌最終會刺激上皮細胞癌變。

大約5%的結腸癌患者由家族性腺瘤息肉病（FAP）引發(fā)，這一遺傳突變?nèi)辗e月累最終會導致上皮細胞發(fā)展成惡性腫瘤。為了研究細菌構建的生物膜與癌癥發(fā)生之間的關系，Cynthia Sears團隊分析了來源于6名FAP患者的結腸組織。結果顯示，約70%的患者結腸表面都分布有片狀的生物膜。

研究人員利用基因探針鑒定細菌種類，發(fā)現(xiàn)生物膜主要由兩類細菌構成——脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis ）、大腸桿菌（Escherichia coli）。這一結果讓人意外，因為結腸中至少含有500種不同類型的細菌。

隨后，研究人員又分析了同樣來源于FAP患者的25份組織樣本，發(fā)現(xiàn)構成生物膜的一種主要細菌是脆弱擬桿菌的一個亞型，稱為ETBF，它會分泌一種毒素，引發(fā)結腸炎癥、促進癌癥發(fā)生。

同時，大腸桿菌會分泌一種毒素——colibactin（由大腸桿菌基因組中“PKS”基因島序列編碼），它會損傷上皮細胞DNA。

值得注意的是，只有這兩類細菌同時存在，才會增加腫瘤發(fā)生的風險。這表明，這兩種細菌之間有協(xié)同作用。

Cell Host & Microbe：細菌誘導癌癥發(fā)生的機制

圖片來源：Cell Host & Microbe（DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.01.007）

2009年，Cynthia Sears團隊曾在《Nature Medicine》期刊發(fā)表論文揭示，一種獨特的免疫反應（產(chǎn)生炎癥蛋白IL-17）是ETBF細菌誘導腫瘤形成的關鍵。這類免疫反應與抗腫瘤免疫反應截然相反，它們會促進腫瘤形成。

為了證明IL-17蛋白對于細菌誘導腫瘤的作用，研究團隊敲除了小鼠編碼IL-17蛋白的基因，隨后將ETBF和大腸桿菌（PKS+E）植入小鼠結腸中。結果顯示，與表達IL-17蛋白的小鼠相比，突變型小鼠并沒有發(fā)生結腸癌。這表明，IL-17蛋白對于細菌誘導腫瘤至關重要。

另外，研究還表明，ETBF負責消化黏液層，促使大腸桿菌能夠大量入侵腸道粘膜，致使上皮細胞DNA突變增加，從而增加結腸癌的發(fā)生風險。具體反應如下：

首先，毒素會刺激結腸免疫細胞表達IL-17蛋白。這一炎癥分子會直接作用于結腸上皮細胞，進一步激活參與炎癥的一種蛋白復合物NFkappaB。

隨后，NFkappaB會反過來誘導結腸上皮細胞產(chǎn)生相應的信號分子，這些信號分子負責招募更多的免疫細胞聚集于結腸組織。這些免疫細胞參與炎癥反應，且促進腫瘤的生長。

這一系列反應最終會增加結腸癌發(fā)生的概率。此外，研究人員證實，STAT3蛋白（在炎癥、癌癥中發(fā)揮作用）也是結腸癌發(fā)生的必要物質(zhì)。

圖片來源：Cell Host & Microbe

研究意義

目前，結腸鏡檢測息肉是結腸癌診療的標準。常規(guī)的結腸癌篩查被建議10年一次。現(xiàn)在，這些結果提醒：攜帶有這兩類細菌的人應該接受更高頻率的癌癥篩查。

如果進一步研究表明，生物膜發(fā)生于息肉之前，那么未來針對生物膜的檢測或者特定細菌的分析，有望成為結腸癌早期篩查的有效手段。這兩項研究也為結腸癌防治提供了新的思路，例如改變菌群結構、研制出針對蛋白毒素的藥物或者疫苗。

原標題：細菌誘導癌癥發(fā)生的細節(jié) | Science、Cell子刊共同揭示