在美國，結直腸癌發(fā)病率占所有癌癥的第四位，而死亡率為第二位。2016年估計全美將大約有39220例直腸癌的新發(fā)病例（其中男性23110例；女性16110例），同年估計將有49190例患者死于結腸癌和直腸癌。

盡管如此，結直腸癌的發(fā)病率還是從1976年的60.5/10萬人群降到2005年的46.4/10萬人群；事實上，在2003年至2012年間，結直腸癌的發(fā)病率以每年3%左右的比率下降。2011年CDC報道的結直腸癌發(fā)病率為40.4/10萬人。而且，在1990至2007年間，結直腸癌的死亡率也降低了將近35％，到2011年死亡率較峰值下降約50% 。這些數(shù)據(jù)的改善原因可能是通過篩查的普及提高了早診率以及治療手段的進步。以下為遠程會診-宣晟醫(yī)療整理的2017年NCCN結直腸癌指南內容。

結腸和直腸癌的分子分型

結直腸癌是一個異質性疾病。最近一個國際聯(lián)盟報道了結直腸癌分子分型，分為四個亞型：CMS1（MSI免疫型），高突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（見上“MSI”）、伴有強免疫活化；CMS2（經(jīng)典型），上皮樣、染色體不穩(wěn)定，伴有顯著的WNT和WYC信號通路活化；CMS3（代謝型），上皮樣、伴有顯著的代謝失調；和CMS4（間質型），顯著的轉化生長因子β活化、間質浸潤和血管生成。然而，該分子分型尚未在臨床實踐中推薦使用。

結腸和直腸癌分期

TNM分期顯示直腸癌和結腸癌有非常相似的生存預后。因此，這兩種癌癥使用同樣的分期系統(tǒng)。在該版分期中，T1腫瘤侵犯粘膜下層；T2腫瘤侵透粘膜下層進入固有肌層；T3腫瘤穿透固有肌層；T4a腫瘤直接浸潤穿透至臟層腹膜表面；T4b腫瘤直接侵犯或者粘連至周圍組織或者器官。

區(qū)域淋巴結分類包括N1a（1個淋巴結轉移）；N1b（2-3個淋巴結轉移），N2a（4-6個淋巴結陽性）和N2b（7個或以上淋巴結陽性）。此外，漿膜下、系膜、或者非腹膜覆蓋的脂肪以及直腸周圍組織中腫瘤結節(jié)種植（tumordeposit）而無區(qū)域淋巴結轉移的情況（即腫瘤衛(wèi)星結節(jié)）定義為N1c。在每一個T分期里，生存都與N分期（N0,N1a,N1b,N2a,N2b）呈負相關。 轉移性疾病分為M1a，指那些轉移局限在單一部位/實體器官（包括原發(fā)瘤引流區(qū)域以外的淋巴結轉移），以及M1b，指多發(fā)部位或實體器官的轉移，不包括腹膜轉移癌。第八版AJCC癌癥分期手冊將伴或不伴遠處轉移的腹膜播散轉移單獨列為M1c。與不伴有腹膜轉移的患者相比，伴有腹膜轉移患者的PFS和OS均縮短。

注：前綴“p”和“yp”分別用于表示病理分期和接受過新輔助治療后的病理分期。

直腸癌的治療

1、手術治療

直腸癌原發(fā)灶的手術治療方法眾多，主要取決于腫瘤的部位以及腫瘤的廣泛程度。這些手術方法包括局部切除方法，如息肉切除、經(jīng)肛門局部切除和經(jīng)肛門顯微手術(TEM)；以及經(jīng)腹的更大侵入性手術方法（例如低位前切除術[LAR]，行結腸-肛管吻合的全直腸系膜切除術[TME]，或腹會陰聯(lián)合切除術[APR]）。

（1）經(jīng)肛門切除

經(jīng)肛門局部切除可能適用于經(jīng)過挑選的部分T1,N0早期癌腫。距離肛緣8cm以內、腫瘤小于3cm、侵犯腸腔周徑<30％的中高分化病灶、沒有區(qū)域淋巴結轉移的證據(jù)，可以行經(jīng)肛門局部切除，切緣陰性即可。如果病灶能在直腸內適當定位，經(jīng)肛門內鏡下顯微手術（TEM）能使小腫瘤的切除變得更加容易。從技術上而言，TEM適用于更加近端的病灶。盡管數(shù)據(jù)有限，2015年的一項薈萃分析表明TEM相比直接經(jīng)肛門切除更能獲得更好的腫瘤結局。局部切除和TEM要求垂直全層切除腸壁到直腸旁脂肪，基底和黏膜3mm以上的切緣陰性，避免分塊切除。

（2）經(jīng)腹切除

對于未達到局部切除標準的直腸癌患者應該行經(jīng)腹切除。盡量選用保留器官功能的手術，如保持括約肌功能，但不是所有的病例都能達到這一要求。術前新輔助放化療可能使腫瘤體積縮小，對那些因為腫瘤體積過大而難以行保留肛門括約肌手術的患者而言，新輔助放化療也許可以讓保肛手術成為可能。經(jīng)腹直腸切除建議行TME手術，TME操作涉及將直腸系膜內的結構當作一個“腫瘤包裹”整塊銳性切除，包括相關的血管淋巴管結構、脂肪組織和直腸系膜筋膜。TME還可以保留自主神經(jīng)功能。直腸癌淋巴結引流區(qū)域與部位有關。遠端直腸癌能向上方和側方的淋巴結轉移，但是近端直腸癌幾乎只向上方轉移。TME手術目的就是要根治性切除肛提肌以上的腫瘤所在的淋巴引流區(qū)域。專家組不建議常規(guī)擴大清掃范圍至髂血管旁淋巴結，除非臨床懷疑有轉移。對肛門功能完好而且遠端清掃徹底的患者，TME后可以行結腸肛管吻合。 對于病灶位于中部或者上部直腸癌，可以采取低位前切除術（LAR）切除至腫瘤下界遠側4~5cm，然后行結直腸吻合重建術。當結直腸重建不能完成時，需要行結腸造口。推薦行廣泛的直腸系膜切除以期提高淋巴結廓清的效果和增加取得陰性CRM的可能性。

如果腫瘤直接侵犯了肛門括約肌或者肛提肌，那么就必須行APR手術。如果完整切除腫瘤并切緣陰性則會導致肛門括約肌喪失功能而大便失禁的話，APR手術也是必須的選擇。APR手術涉及整塊切除直乙交界、直腸和肛門，連同周圍的腸系膜、直腸系膜（TME）以及盆腔軟組織，該術式需要結腸造口。在NSABP R-04試驗中，接受APR手術的患者較接受保肛手術的患者在術后1年時自我感覺身體形象更差、排尿癥狀更明顯、性生活質量更差。肛提肌外APR較傳統(tǒng)的APR更有優(yōu)勢，包括CRM陽性率低以及局部復發(fā)率低。

（3）腹腔鏡切除

腹腔鏡直腸癌手術的隨機試驗數(shù)據(jù)近幾年逐漸成熟。 一項大型的多中心前瞻性臨床研究，非隨機入組了4405位直腸癌患者，腹腔鏡及開放手術在復發(fā)及總生存率方面沒有明顯差異，但腹腔鏡組的術后并發(fā)癥較少，其他生活質量的相關指標較好。在非劣效性設計的Ⅲ期研究COLORⅡ試驗中，局灶性直腸癌患者隨機分成腹腔鏡和開腹手術組，短期的次要終點顯示，腹腔鏡組術中失血少，住院時間縮短，腸道功能恢復更快，但手術時間較長。而切除完整性，CRM陽性率，死亡率，并發(fā)癥率兩組之間沒有差異。主要終點顯示，3年的局部復發(fā)率兩組相同，均為5%，DFS及OS兩組間亦無統(tǒng)計學差異。

總體來說，與開放手術相比腹腔鏡手術有著相似的近期及遠期預后，同時一些研究也顯示腹腔鏡手術的CRM陽性率較高及TME手術完成率較低。因此，專家組認為可考慮實施直腸癌腹腔鏡手術原則如下：此手術應由有經(jīng)驗的外科醫(yī)師進行，術中需全面細致的腹腔探查，僅用于指南中描述的低危型腫瘤。國際專家組已經(jīng)制定了腹腔鏡下TME的標準技術細節(jié)。

2、化療治療

（1）T1-T2直腸癌的治療建議

淋巴結陰性T1直腸癌，可經(jīng)腹切除，如適合也可經(jīng)肛門切除。如果局部切除術后的病理檢查未發(fā)現(xiàn)高危因素或患者接受了經(jīng)腹根治性切除術，則無需進一步治療。然后，如果局部切除術后的病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤組織學分化差、切緣陽性、腫瘤浸潤至黏膜下肌層外1/3（sm3級）或淋巴管血管浸潤（LVI）或腫瘤重新分期為T2，此種情況應該給予進一步的治療。

首選方案是補行開腹切除術或行放化療。經(jīng)腹切除術后病理為T3-4或淋巴結陽性，應該給予化療聯(lián)合放化療的“三明治式”治療方案。對經(jīng)肛切除術后聯(lián)合放化療的患者，如果達到完全緩解，可以考慮觀察。這些患者的替代方案是經(jīng)腹根治切除術然后可行輔助化療，或者僅給予化療而不再行開腹切除術。淋巴結陰性的T2腫瘤應行經(jīng)腹切除術，因為單純局部切除后可觀察到高達11%~45%的局部復發(fā)率。經(jīng)腹切除術后病理證實的pT1-2,N0,M0者無需進一步治療。如果病理檢測為pT3-4,N0,M0或淋巴結陽性，專家組推薦術后應接受“三明治式”的輔助治療方案，包括(1)初始第一療程的5-FU±LV或FOLFOX或卡培他濱或CapeOx的輔助化療，然后進行(2)同期5-FU/放療（持續(xù)灌注[首選]或推注+LV）或同期卡培他濱/放療(首選)，然后再進行(3)5-FU±LV或FOLFOX或卡培他濱或CapeOx的輔助化療。這些患者的可替代治療方案包括觀察，或給予單純化療而不放療。病理檢查N1的患者應該接受化療聯(lián)合放化療的“三明治式”治療。 專家組推薦圍手術期總療程為大約6個月。

（2）T3-4直腸癌,淋巴結陽性，局部不可切除或醫(yī)療上無法進行手術直腸癌患者的治療建議

術前臨床分期為可切除的T3-4,N0，或者任何T,N1-2，或者局部無法切除的患者有3種可行的治療模式：1）化療+長程放療→手術（如果可能）→輔助化療；或2）短程放療（T4期不推薦）→手術（如果可能）→輔助化療；或3）化療→放化療→手術（如果可能）。5-FU持續(xù)灌注/放療或卡培他濱/放療（兩者均為1級證據(jù)）不論在何種治療模式，均是首選的放化療方案。另一可選擇的放化療方案為5-FU靜脈推注+LV/放療。首選的術前化療方案是FOLFOX或CapeOx；其他可選方案是5-FU/LV或卡培他濱單藥。術后輔助治療可選FOLFOX（首選）、CapeOx（首選）、5-FU/LV或卡培他濱。 術前治療后應考慮予以切除腫瘤，除非存在明顯的禁忌。專家組建議臨床治療反應欠佳并不是手術的禁忌，通常情況下手術探查是合適的。患者應在治療結束5-12周內施行經(jīng)腹切除。專家組推薦術前/術后治療（包括化療和放化療）的總療程為期6個月。當初始治療結束后仍存在手術禁忌，患者應接受系統(tǒng)的全身治療（詳見NCCN指南之進展期或轉移性結腸癌化療方案）。此種情況下FOLFOXIRI方案是不推薦的。

不可切除腫瘤的放射劑量則應達到54Gy以上，而小腸的照射劑量應限制在45Gy以內。作為一種額外加量放射（boostradiation），術中放療（IORT）

直接將腫瘤暴露于放射線中，并可以將周圍正常組織移出治療野從而減少放射損傷，可以考慮應用于T4或復發(fā)性腫瘤或切緣太近或陽性的情況下以增加切除率。如果沒有IORT的條件，可考慮予有限局部照射野追加外照射10-20Gy或近距離照射。

3、轉移性直腸癌的處理原則

確診為結直腸癌的患者大約50%-60%發(fā)生轉移，而且其中的80%-90%為不可切除肝轉移。結直腸癌的轉移更常見的是在治療后的隨訪中出現(xiàn)，肝臟為最常轉移的器官。然而，大約20%～34%的結直腸癌會出現(xiàn)同時性肝轉移。有證據(jù)表明與異時性肝轉移相比，同時性肝轉移常意示著病變范圍更廣和預后更差。在一個回顧性研究中，接受結直腸癌肝轉移瘤切除的155例患者中，與異時性肝轉移相比，同時性肝轉移者具有較多的肝臟部位受累（P=0.008）和更多的雙肝葉轉移（P=0.016）。 據(jù)估計死于結直腸癌的患者尸體解剖時有超過一半的發(fā)現(xiàn)有肝轉移，因此，對這類患者的大多數(shù)而言，肝轉移是主要的致死原因。結直腸癌致死患者的尸體解剖報告顯示大約三分之一患者中肝臟是唯一的轉移部位。而且，很多研究的結果表明結直腸癌肝轉移后如果不接受手術治療，5年生存率相當?shù)汀Ｄ承┡R床病理因素，例如肝外轉移瘤的存在、轉移瘤數(shù)目>3個、轉移前的無瘤生存期<12個月，與結直腸癌患者的不良預后相關。

4、轉移瘤的局部治療

可切除肝轉移瘤的標準治療方案是手術切除。如果切除不可行，影像介導的消融或立體定向放射治療（SBRT，立體定向毀損性放射治療[SABR]）是理想可行的方案詳見以下的相應闡述。然而，很多患者并不適合手術治療，或者所患腫瘤無法通過SBRT達到邊緣清楚的毀損治療或無法安全地接受SBRT。無法手術切除或經(jīng)動脈毀損的僅有肝轉移或主要病變位于肝臟的轉移性結直腸癌患者，經(jīng)過篩選后可以給予以肝臟為導向的其他局部治療。一項納入90個研究的薈萃分析顯示肝動脈灌注（HAI）、放射性栓塞和肝動脈插管栓塞化療（TACE）對于不可切除的結直腸癌肝轉移具有相似的療效。局部治療的更詳細闡述見下。非根治性的肝臟為導向的治療方法在結直腸癌肝轉移治療中的應用仍倍受爭議。

5、肝動脈灌注（HAI）

在行肝切除術同時安置一個肝動脈灌注港或可移植泵，以便術后進行肝動脈灌注（HAI）治療肝轉移瘤，這仍不失為一個治療選擇并寫入指南（2B類證據(jù)）。

經(jīng)動脈的化療栓塞（TACE）是通過肝動脈插管栓塞引起血管閉鎖并進行局部化療。近期一項隨機臨床研究應用HAI灌注荷載伊立替康的藥物釋放載體珠（DEBIRI），結果顯示有OS獲益（22 vs 15個月，P＝0.031）。2013年一項meta分析總結了5項觀察性研究和1項隨機對照研究，盡管現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明DEBIRI似乎對于結直腸癌肝轉移是安全和有效的，但仍然需要更多的臨床研究來驗證。

6、腫瘤消融術

對于轉移瘤可切除者，盡管手術切除是局部治療的標準，然而，有些肝/肺的寡轉移可以采用消融技術治療。消融技術包括射頻消融（RFA）、微波消融、冷凍消融、經(jīng)皮無水乙醇注射和電凝等。對于那些不適合手術的、經(jīng)過肝切除后復發(fā)的體積較小的肝轉移瘤，能通過消融獲得良好的邊緣，越來越多的證據(jù)顯示RFA是一個合理的治療手段。RFA以外的其他技術的數(shù)據(jù)則相當有限。

（1）腫瘤腹膜播散

大約有17%的轉移性結直腸癌有腹膜播散，2%的患者腹膜播散是唯一的轉移方式。相比于沒有腹膜播散的患者，存在腹膜播散者往往預后較差，PFS和OS都很短。對大多數(shù)腹腔/腹膜播散的患者其治療目標是姑息性的而不是治愈，包括全身化療（見“晚期或轉移性疾病的化療”），必要時行姑息手術或支架擴張。但是，如果如果能做到R0，對孤立局限的腹膜轉移病灶進行切除可以考慮在有相關治療經(jīng)驗的中心開展。專家組提醒，在放置結腸或直腸支架后使用貝伐單抗，可能會增加腸穿孔的風險。

（2）細胞減滅術聯(lián)合腹腔熱灌注化療（HIPEC）

目前專家組相信完全的細胞減滅術和/或HIPEC可以考慮在有經(jīng)驗的中心開展用于治療選擇性的、可達到R0切除的局限腹膜癌性播散患者。同時專家組也意識到應該開展進一步的隨機對照臨床研究來評估這種方法的利弊。

結直腸癌生存者的健康生活方式

有證據(jù)表明結腸癌治療后某些生活習慣，比如戒煙，保持體重指數(shù)（BMI），經(jīng)常鍛煉身體，或者保持某種飲食習慣能改善結腸癌治療后的預后。最近一項大宗隊列研究表明，Ⅰ-Ⅲ期男性結直腸癌患者體力活動的增加與腸癌相關死亡率、總死亡率降低有關。近來更多的數(shù)據(jù)支持體力鍛煉有助于改善預后的結論。

NCCN指南總結

NCCN直腸癌指南專家組認為治療直腸癌必須采用多學科綜合治療的方法，包括胃腸病學、腫瘤內科學、腫瘤外科學、放射腫瘤學和影像學。對切除的淋巴結進行適當?shù)牟±韺W評估很重要，目標是至少檢測12枚淋巴結。經(jīng)直腸內超聲、直腸內MRI或盆腔MRI檢查確定為非常早期的病灶，嚴格符合適應證的患者可選擇經(jīng)肛門切除。其他的直腸癌適合經(jīng)腹切除。對大多數(shù)懷疑或證實的T3/T4病灶和/或區(qū)域淋巴結轉移者，首選圍手術期放化療和化療。 直腸癌患者的治療后定期監(jiān)測內容包括： CEA連續(xù)測定、胸腹盆CT以及腸鏡檢查。局部復發(fā)的患者應該考慮手術切除聯(lián)合放、化療。若復發(fā)腫瘤為不可切除，應予化療，加或不加放療。伴有肝或肺遠處轉移的患者，如果適于手術而且可以達到完全切除（R0），應考慮行手術切除。對同時性轉移，應行圍手術期化療和放化療；對異時性轉移，應行圍手術期化療。

不可切除的彌漫轉移性結直腸癌的治療推薦，代表著整個治療過程的一種延續(xù)，各線治療的界限是模糊的而不是截然分開的。治療開始時應對治療過程進行預先規(guī)劃，包括在患者無進展或出現(xiàn)腫瘤進展情況下可能出現(xiàn)的計劃外更改治療策略，以及針對出現(xiàn)某種特定毒副作用的治療調整的計劃。專家組推薦的晚期或轉移性腫瘤的初始化療方案取決于患者是否適合高強度治療。高強度的化療方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX和FOLFOXIRI；基于目前研究數(shù)據(jù)，生物制劑（如，貝伐珠單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗）與上述藥物的聯(lián)合應用，被列為一種治療選擇。腫瘤進展患者的化療方案的選擇取決于初始治療。專家組建議應該優(yōu)先考慮將患者納入到超出標準治療或公認治療的臨床試驗中來治療。

結直腸癌中美醫(yī)療對比

發(fā)病率和5年生存率對比。總體而言，美國結直腸癌的發(fā)病率高于中國，但考慮到中國巨大的人口基數(shù)，結直腸患者的數(shù)量要遠大于美國。過去幾年中，美國通過加強早期癌癥篩查和治療方法的改進，結腸癌早期發(fā)現(xiàn)率達到39%，5年生存率為65.1%。

反觀中國，早期發(fā)現(xiàn)率僅為10%左右，而早期發(fā)現(xiàn)率低在一定程度上導致了5年生存率僅為32%。隨著城市化進程和人口老齡化，未來中國結直腸癌發(fā)病率預計還將繼續(xù)升高。

結直腸癌治療最新進展

錯配修復（MMR）基因是生物進化過程中的保守基因，主要功能是維持基因組的穩(wěn)定性和降低自發(fā)性突變等。錯配修復(MMR)基因的突變會導致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。

研究發(fā)現(xiàn)大約15%的結腸癌患者被檢測到微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。攜帶有錯配修復(MMR)基因突變的個體一生中罹患結直腸癌的風險可達30%～ 70%。

PD-1/PD-L1免疫療法是當前熱門的新一類抗癌免疫療法，如默沙東的Keytruda（pembrolizumab）可阻止PD-1和它的配體PD-L1、PD-L2的相互作用，從而激活T淋巴細胞殺死癌細胞。目前該藥針對結腸癌、肺癌、腎癌、胃癌、卵巢癌等35類癌癥的臨床試驗已經(jīng)在全球大規(guī)模展開。

2016年第52屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了PD-1免疫療法Keytruda（pembrolizumab）治療存在DNA錯配修復（MMR）的晚期結直腸癌臨床II期試驗結果。數(shù)據(jù)顯示，晚期結直腸癌患者的總緩解率為57%（n=16/28）（具體數(shù)據(jù)可參考文獻鏈接）。該實驗由約翰•霍普金斯Kimmel癌癥中心腫瘤學副教授 Dung T. Le主導[4]。

該系列臨床研究確認了第一個基因標記物——錯配修復（MMR）缺陷——可以用來預測對PD-1抗體pembrolizumab的響應，這一標記物可在一系列癌癥中預測PD-1抗體藥物的響應情況。未來，MMR缺陷檢查可被廣泛應用，讓更多患者從pembrolizumab和其他PD-1藥物中獲益。

臨床試驗有可能在現(xiàn)有標準治療基礎上給患者帶來更多獲益。鑒于目前藥物治療療效仍存在不少局限，建議鼓勵患者在自愿的前提下參加與其病情相符的臨床試驗。

在最新的PD-1免疫療法治療錯配修復基因缺陷型晚期結直腸癌 I/II期臨床試驗結果的基礎上，MORE Health現(xiàn)對中國患者開放PD-1抗體藥物Pembrolizumab治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）/錯配修復缺陷型（dMMR）的晚期結直腸癌三期臨床試驗項目，詳情見下：

項目名稱：比較Pembrolizumab（MK-3475）與標準化療對微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復缺陷型（dMMR）晚期結直腸癌的療效

項目介紹：這項研究的初步研究假設是，與當前標準化療相比，Pembrolizumab將延長晚期結直腸癌患者的無進展生存期（PFS）。

關注這種疾病的必要性刻不容緩：幸運的是，免疫療法能夠改變現(xiàn)狀。近日，百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）宣布，其重磅免疫療法Opdivo（nivolumab）得到了美國FDA的加速批準，用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的轉移性結直腸癌患者。

未來，我們期待更多好消息，在結直腸癌的方面有更重要的突破。遠程會診-宣晟醫(yī)療會一直致力于健康醫(yī)療事業(yè)，給更多需要的人提供權威、優(yōu)質的醫(yī)療服務。

【參考文獻】

1.http://www.ccalliance.org/get-information/what-is-colon-cancer/statistics/2.https://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect

3.He J，Chen WQ. 2012 Chinese cancer registryannual report [M］. Beijing：MilitaryAcademy of Medical Sciences Press，2012.（in Chinese）《2012中國腫瘤登記年報》.

4.http://www.mercknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/new-data-phase-2-study-evaluating-keytruda-pembrolizumab