結直腸癌(CRC)是我國第三大常見惡性腫瘤。雖然隨著治療手段的進步，結腸癌的死亡率已下降，但不同患者的生存率差異巨大。

美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)每年會發布各類癌癥臨床實踐指南，得到了全球臨床醫師的認可和遵循，引領著癌癥診療的方向。

2019年NCCN年會的主題是“擴大生物標志物檢測，指導腫瘤精準治療”，結直腸癌領域同樣如此。

美國科羅拉多大學癌癥中心發展治療項目聯合主任WellsA.Messersmith博士表示，轉移性結直腸癌(mCRC)的五年生存率只有11%左右，是結直腸癌領域目前最大的空白。

轉移性結直腸癌具有復雜的遺傳學機制。它有4個亞型：CMS1、CMS2、CMS3和CMS4，不同亞型總生存期(OS)不同。盡管FDA已批準了13種用于結直腸癌的藥物，但到現在為止也只有4種是由生物標記物驅動的。2019年，新版指南更新了針對BRAF、MEK和NTRK融合的靶向治療。

Messersmith回顧了相關臨床研究，指出了2019新版NCCNCRC指南中重要5大變化：

01.mFOLFOXIRI+EGFR

根據II期VOLFI試驗，不可切除的四期轉移性結直腸癌患者增加了一個額外的選擇：mFOLFOXIRI聯合EGFR抑制劑帕尼單抗(Vectibix)。但僅限于KRAS/NRAS/BRAF野生型和左側腫瘤患者。

在VOLFI試驗中，96例RAS野生型mCRC患者以2：1的比例被隨機分為兩組：mFOLFOXIRI聯合帕尼單抗(n=63)和mFOLFOXIR單獨給藥(n=33)。聯合組客觀有效率(ORR)為85.7%，而單用mFOLFOXIR治療的客觀有效率為54.5%。

02.MSI/MMR

盡管MSI(微衛星不穩定性)和MMR(錯配修復)這兩類基因變異通常是不具遺傳性的，但并不能排除林奇綜合征(LynchSyndrome)。這是一種主要由錯配修復基因突變引起的遺傳性癌癥綜合征(又稱遺傳性非息肉性結直腸癌)，在BRAFV600E突變患者中約占1%。

有相關家族史的高危人群需要進行種系檢測。

MLH1、MSH2、MSH6和PMS2突變是導致林奇綜合征的4個最常見的錯配修復基因。新版指南還包括了對這4個基因的MMR免疫組化檢測的額外解釋。

03.免疫治療

對于dMMR和MSI-H亞型的晚期或轉移性結直腸癌患者，NCCN指南給出了新的一線免疫治療方案。即納武利尤單抗(Opdivo)或帕博利珠單抗(Keytruda)，以及納武利尤單抗聯合伊匹單抗(Yervoy)。該方案同時也適用于早期dMMR和MSI-H患者的二線/三線治療。對于不適用細胞毒性聯合方案的患者來說，則屬于2B類建議(有較低級別證據支持，部分專家達成共識推薦)。

04.靶向NTRK

基于2018年發表在《新英格蘭醫學雜志》上的一篇關鍵論文，拉羅替尼(Vitrakvi)成為NTRK基因融合陽性移性結直腸癌患者的二線治療選擇。

這篇關鍵論文也是FDA在2018年11月批準Vitrakvi用于治療攜帶NTRK融合基因的成人或兒童實體瘤患者的基礎。在4例結直腸癌患者中，有1例獲得了客觀緩解。

05.靶向BRAF和MEK

指南中新增的二線組合療法有：①達拉非尼(Tafinlar，BRAF)+曲美替尼(Mekinist，MEK)+西妥昔單抗/帕尼單抗(EGFRmAb);②Encorafenib(Braftovi，BRAF)+Binimetinib(Mektovi，MEK)+西妥昔單抗/帕尼單抗(EGFRmAb)。

聯合方案②得到了一項名為BEACON的III期臨床試驗研究數據的支持。30例BRAFV600E突變型移性結直腸癌患者中，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗評估的中位無進展生存期(PFS)為8.0個月，中位總生存期為15.3個月，平均隨訪時間為18.2個月。局部評估的客觀緩解率為48%，3例患者獲得完全緩解。

在精準醫療時代，基因檢測是包括結直腸癌在內的各類癌癥治療的基礎。此次NCCN指南的更新，再次證實了基因檢測在癌癥治療中的重要作用。

隨著對癌癥的研究不斷深入，“單基因、單突變、單藥模式”并不適用于轉移性結直腸癌這類高異質性腫瘤的治療決策。目前結直腸癌已有眾多靶向藥獲批，需要同時考慮所有的突變，分析其相互作用，找到最有效的治療方案。

而CellworksTRI檢測，可根據膠質母細胞瘤等多種癌癥患者的基因測序信息，使用生物模擬技術，建立生物模擬“疾病模型”。通過不斷組合藥物模型數據庫中FDA批準藥物，生物模擬這些藥物組合對患者疾病模型的效果，基于表型作用，預測出最有效的藥物組合。