N6-甲基腺嘌呤（m6A）修飾是mRNA、ncRNA上分布廣泛的堿基修飾形式之一。CircRNA是mRNA剪切過程中反向剪切形成的單鏈閉合環形RNA，在基因表達調控中發揮重要作用，可作為疾病的生物標志物，在臨床診斷和治療方面有廣闊的應用前景。早期已有報道m6A修飾廣泛存在于circRNA且呈現細胞特異性1。但m6A修飾對circRNA分子自身的影響與調控機制及其在惡性腫瘤進展中的生物學意義目前并不清楚。

2019年10月16日，中山大學腫瘤防治中心謝丹、徐瑞華教授團隊在Nature Communications

雜志上發表題為：N6-methyladenosine modification of circNSUN2 facilitates cytoplasmic export and stabilizes HMGA2 to promote colorectal liver metastasis 的研究論文。

該研究發現m6A甲基化修飾通過促進環狀RNA circNSUN2出核，穩定其下游HMGA2 mRNA穩定性進而調控結直腸癌的惡性進展。

研究團隊首先檢測了結直腸癌組織中circRNAs的表達情況，發現位于結直腸癌易感區段的circRNAs異常表達。相比于癌旁組織，circNSUN2在結直腸癌組織中高表達。而隨著結直腸癌淋巴結轉移、肝轉移的疾病進展，circNUSN2的表達水平逐漸升高。進一步通過體內裸鼠轉移及體外細胞功能實驗，發現了circNSUN2促進結直腸癌腫瘤的轉移。利用RNA-pull down結合蛋白質譜，RNA-IP及RNA-EMSA等實驗發現了該circRNA與細胞核內m6A結合蛋白YTHDC1結合，并且YTHDC1以m6A依賴的方式調控circNSUN2的出核定位。同時發現胞漿circNSUN2可與RNA結合蛋白IGF2BP2結合，并能直接結合下游HMGA2 mRNA，形成circNSUN2/IGF2BP2/HMGA2RNA-蛋白三元復合物，促進HMGA2mRNA穩定性。進一步通過體內裸鼠轉移及體外細胞功能實驗，證明了circNSUN2通過促進HMGA2mRNA的穩定性進而最終促進結直腸癌腫瘤的肝轉移。

該研究揭示了m6A甲基化通過影響circRNA分子亞細胞定位進而調控其下游分子表達這一新的分子機制，并進一步探討了該機制在結直腸癌惡性進展中的生物學意義，為預測及治療結直腸癌肝轉移提供了新策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-12651-2.pdf