2020年4月9日，美國食品藥品監督管理局(FDA)正式批準輝瑞的BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）聯合EGFR抑制劑西妥昔單抗（cetuximab，商品名：Erbitux），用于治療攜帶BRAF V600E突變的經治轉移性結直腸癌（mCRC）患者。該項獲批基于BEACON CRC試驗的III期臨床結果：接受Braftovi聯合西妥昔單抗治療患者的中位總生存期（OS）為8.4個月，而對照組（伊立替康聯合西妥昔單抗或FOLFIRI聯合西妥昔單抗）為5.4個月，具有顯著的統計學差異和臨床意義。此次獲批使Braftovi與西妥昔單抗二藥聯合成為FDA批準的首個針對攜帶BRAF突變mCRC患者的靶向治療方案。
 mCRC治療困難，

Braftovi二藥靶向帶來新選擇

結直腸癌是一種常見的嚴重危害人類健康的消化系統惡性腫瘤，全球范圍內其發病率居惡性腫瘤第3位，死亡率居惡性腫瘤第2位，成為男性的第三大常見癌癥類型，女性第二常見癌癥類型。據統計，2018年我國結直腸癌新發病例超過52.1萬人，死亡病例高達24.8萬。治療困難的原因是結直腸癌發病初期十分隱匿，患者出現腹痛、便血等癥狀時往往已進展至中晚期，錯過手術治療的機會。近年來，隨著精準靶向治療的發展，中晚期結直腸癌患者的生存期得到大大提升，但對于高達15%的攜帶BEFR基因突變的轉移性結直腸患者的治療效果卻不盡如人意。BRAF V600E突變是最常見的BRAF突變，攜帶BRAF V600E突變的mCRC患者的死亡風險比野生型BRAF患者高2倍以上,被認為是預后不良的標志。

研究人員一直在努力探索治療BRAF V600E突變mCRC的有效方案。Braftovi的活性藥物成分binimetinib是一種特異性BRAF抑制劑，已經獲得FDA批準與MEK抑制劑Mektovi聯用，治療BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉移性黑色素瘤。在BEACON CRC研究的III期臨床結果中，Braftovi二藥靶向聯合治療方案同樣表現優異，為mCRC患者的治療帶來靶向治療新選擇。

雙聯及三聯療法顯著延長生存期

BEACON CRC研究是一項開放標簽、多中心、三臂的Ⅲ期臨床研究，旨在評估Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗（三聯或二聯靶向治療方案）治療既往接受1~2種方案治療失敗的BRAFV600E突變mCRC患者的療效及安全性，并選擇了伊立替康或FOLFIRI+西妥昔單抗作為對照方案。研究共招募了665例BRAF V600E突變mCRC患者，隨機分為三組，用藥情況如下：

1）三聯治療組：encorafenib+binimetinib+西妥昔單抗

2）二聯治療組：encorafenib+西妥昔單抗

3）對照治療組：化療（伊立替康或FOLFIRI）+西妥昔單抗

此次獲批的治療方案正是基于encorafenib+西妥昔單抗二聯靶向治療的優異結果。從公布的結果可以看到，與對照組相比，二聯聯合和三聯聯合的總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）及中位無進展生存期（mPFS）均有統計學意義的延長。具體數據如下：

No.1

總生存期顯著獲益，帶來更長生存時間

encorafenib+binimetinib+西妥昔單抗三聯治療組的總生存期（OS）與對照組相比，分別為9.0個月和5.4個月，延長了近一倍的時間，降低了48%的死亡風險（圖1）；encorafenib+西妥昔單抗二聯治療組與對照組相比，OS也有顯著的延長，分別為8.4個月和5.4個月，死亡風險也降低了40%（圖2）。

圖1 三聯治療與對照組OS比較

圖2 二聯方案與對照組OS比較

值得注意的是，與對照組相比，所有亞組患者的OS都可以從三聯治療中獲益（圖3）。包括在此前僅接受過一個治療方案的患者與接受過兩個及以上治療方案的患者。

圖3 三聯治療的OS亞組分析

No.2

客觀緩解率顯著提升，開啟新的治療希望

客觀緩解率（ORR）方面，三聯治療組和雙聯治療組明顯高于對照組，三組ORR分別為26％、20％、2％。而此前僅接受過一種方案治療的患者中，三聯治療組、二聯治療組、對照組ORR分別為34％、22％、2％，此前接受過一種以上方案治療的患者中，三聯治療組、二聯治療組、對照組ORR分別為14％、16％、2％，均明顯高于對照組（圖4）。

圖4 三聯、二聯治療及對照組的客觀緩解率

No.3

無進展生存期倍增，樹立長效治療的信心

對照組的中位無進展生存期（PFS）僅為1.5個月，而三聯治療組和二聯治療組的中位PFS明顯延長，分別為4.3個月、4.2個月（圖5）。

圖5 三聯治療、二聯治療與對照組相比無進展生存期的變化

No.4

良好的安全性，不良反應可控。

在安全性方面，三聯治療和二聯治療的方案耐受性良好，與對照組相比，三聯治療和二聯治療并未增加不良反應發生率，≥3級不良事件發生率在對照組為61％，三藥聯合組為58％，二藥聯合組為50％，明顯低于對照組。

三聯方案獲得NCCN指南推薦：用于BRAF突變mCRC患者

BEACON CRC研究證實了與當前的標準治療相比，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔單抗三聯方案治療BRAF V600E突變mCRC患者顯著療效，且安全性良好。2019 NCCN結直腸癌指南新增針對BRAF V600E突變陽性晚期患者的EGFR/BRAF/MEK三抑制劑聯合療法（圖6）。作為新的治療方案，三聯靶向治療方案將為此類患者帶來更大的臨床獲益。

圖6 NCCN指南推薦三聯方案

二聯方案獲得FDA批準，為BRAF突變mCRC患者帶來新希望

鑒于encorafenib+西妥昔單抗二聯方案治療BRAF V600E突變mCRC患者的顯著獲益，FDA批準encorafenib+西妥昔單抗成為首個也是唯一的治療攜帶BRAF V600E突變的經治mCRC患者的靶向治療方案。這一靶向方案的獲批將改變BRAF突變mCRC患者治療的新格局，是此類患者急需的新治療選擇。

小結

對于預后極差的BRAFV600E突變的轉移性結直腸癌患者，BEACON CRC研究的III期臨床結果顯示了Braftovi聯合西妥昔單抗二藥靶向聯合方案的顯著療效。FDA批準上市使其為BRAF V600E突變mCRC患者的治療帶來靶向治療新選擇，同時我們也期待該方案在早期治療等領域的繼續探索，為患者帶來更長、更高質量生存的希望！