作者簡介

邱立新，就職于復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究。創辦了腫瘤科普公眾號“邱立新醫生（qiulixinyisheng）”。

在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫學科技進步獎三等獎、上海醫學院首屆青年學者論壇二等獎等 。

近年,結直腸癌(CRC)的發病率與死亡率在全球范圍內不斷攀升,已成為威脅人類健康的第三大癌癥。隨著手術、放化療及靶向治療等綜合治療手段的應用, CRC患者的預后得到有效改善,其５年生存率,１０年生存率已分別達到６５％與５８％。盡管如此,仍有一半以上的CRC患者在疾病進展過程中會出現腫瘤復發、遠處轉移,并最終導致死亡。因此,如何有效監測疾病進展并準確判斷預后一直是CRC研究領域的熱點。

循環腫瘤細胞( CTCs)  來源于原發腫瘤細胞的克隆 ,存在于CRC發生的早期階段 ,并且在腫瘤形成、發展、轉移過程中發揮重要作用 。相較傳統組織學活檢 CTCs檢測作為一種“液態活檢”,具有創傷小、可重復檢測、特異性及敏感性高等優勢, 可提供CRC患者疾病狀態的實時信息,有助于CRC的早期篩查、預后評估及治療反應監測等,為CRC 的診治開辟了新視野。

目前CRC  CTCs術后檢測時間點尚無公認標準,對于術后隨訪,我們推薦根據NCCN結腸癌及直腸癌指南中所提到的隨訪時間,同時進行CTCs的檢測。結合病史及查體,術后前2年,每 3-6個月復查１次;３~ ５年,每６個月復查１次;５年后,根據情況,決定是否需要繼續行CTCs檢測。

CTCs 的臨床意義 

早期篩查 CTCs在健康人及良性結直腸疾病患者的外周循環中含量極少 ,這使得CTCs 檢測作為CRC早期篩查的方法成為可能。由于CTCs檢測平臺的差異,CTCs 在CRC早期篩查中的敏感性亦不相同。基于免疫學原理的CellSearch平臺研究發現,Ⅰ~Ⅳ期 CRC患者的CTCs敏感性分別為4.9％、10.5％ ~20.7％、 8.3％ ~ 24.1％、18.8％ ~ 60.7％ ,總敏感性為10.5％。基于物理原理分篩CTCs的 CTC-Biopsy平臺的數據優于CellSearch平臺,其對應的敏感性分別為 12.5％,31％、74％ 與 91.7％,總敏感性為52.8％。2018年 ASCO會議的一項納入 620例受試者的前瞻性臨床研究表明,使用CellMax仿生平臺(ＣＭｘ) 檢出CRC癌前病變的敏感性為76.6％,與結腸鏡的篩查效果 (76％ ~94％)接近;而對于CRC 的敏感性高達 86.9％,超過糞便潛血試驗(FOBT)的篩查效果(62％ ~ 79％),與結腸鏡檢查的效果相同(75％ ~93％) 。因此,在合理選擇CTCs檢測平臺、控制檢測成本、制定并完善相應檢測指征及判讀標準的前提下,使用CTCs檢測作為CRC早期篩查的方法是合理可行的。

預后判斷

１、 非轉移性結直腸癌（CRC）   不論哪種檢測方法,對于CRC而言, 外周循環中檢測到 CTCs (或CTM) 即提示預后不良。CTCs 作為一種預后因子,可能優于傳統的病理學分期。研究表明,對AJCC Ⅰ-Ⅲ期的CRC 患者,術前外周血CTCs是患者總生存期及無進展生存期強效且獨立的預測因子。與術前外周血中 CTCs陰性患者相比,陽性患者( ≥１個 CTC/ 7.5mL 血液) 的總生存期及無進展生存期均顯著下降 。外周循環CTCs數量與預后亦有相關性, 術前CTCs數量越多,術后出現遠處轉移的可能性越高。當外周循環CTCs數量達到5個/ 2ｍＬ血液時,術后１年內發生遠處轉移的概率升高８倍。因此,對于CRC患者,術前外周循環檢測到CTCs可視作腫瘤復發或遠處轉移的高危因素,術后應規律復查,密切隨訪,適當予以更為積極的治療。

2、轉移性結直腸癌（mCRC）

目前認為,CTCs是惡性腫瘤血行轉移的基礎 ,因此,在 ｍCRC 患者中, 外 周循環的CTCs數量較CRC 患者更多 ,其作為預測因子的標準亦與CRC有所不同。研究表明,不論在基線水平抑或接受輔助治療(包括化療和/ 或靶向治療)后,當外周循環CTCs≥３ 個/ 7.5ｍＬ血液或檢測到 CTM時,提示預后不良,相應的 ｍCRC 患者的總生存期及無進展生存期顯著下降 。外周循環CTCs與患者年齡、輔助治療方案、癌胚抗原水平及 ECOG評分等均是 ｍCRC患者總生存期及無進展生存期的獨立預測因子,聯合應用在提示預后方面具有重要的臨床意義。目前,對于CTCs≥３ 個/ 7.5mL 的 ｍCRC患者是否需要更改治療方案尚無高級別證據支持,尚待后續研究。

３ 療效預測 

除外CTCs在判斷預后方面的作用,治療過程中,動態監測外周循環CTCs水平,有助于了解患者的治療效果。對于接受根治性手術的CRC患者,術后24h內CTCs水平顯著下降, 提示手術效果良好, 腫瘤復發的可能性 低 。對于接受化療和/ 或靶向治療的 ｍCRC患者,經過治療后CTCs數量下降,表明治療有效,患者總生存期及無進展生存期顯著延長。外周循環中CTCs的數量與疾病的進 展呈正相關,治療過程中或術后復查時規范檢測CTCs可幫助判斷疾病的狀態,與影像學檢查及腫瘤標記物(CEA)檢測聯合應用具有更高的臨床指導價值。

展 望 

CTCs雖然很早就被發現,但由于技術條件的限制,其應用于CRC臨床診療的過程困難重重。而近年,由于CTCs分離檢測技術的發展與成熟,使其在臨床應用中變得切實可行。眾所周知,惡性腫瘤是一種全身性疾病,CTCs在血液循環中的數量、狀態與疾病的早期診斷、腫瘤分期的細化、復發轉移風險的評估及治療效果的判斷等密切相關,尤其對復發、轉移性CRC具有更重要的意義。但在現階段,CTCs檢測仍面臨一系列亟待解決的問題, 如對CTCs亞型的認識仍不充分、對CRC分期指導作用的細化、對隨訪及指導圍術期治療手段選擇意義的量化仍不明確等。本共識的制定旨在對CTCs檢測在CRC中的應用起到初步的釋疑及指導作用,從而為CRC的臨床診療提供有效、可行的檢測手段。