在International  Journal of Cancer、European Journal of Cancer等發表SCI論文65篇，累計影響因子約300 分，其中第一或并列第一作者SCI論文40篇，累計影響 因子約180分。副主編《贏在論文*術篇》、參編《實用循證醫學方法學》。負責國家自然科學基金、中國臨床腫瘤學科學基金等。獲得教育部科技進步二等獎、上海市醫學科技進步獎三等獎、上海醫學院首屆青年學者論壇二等獎等 。

免疫治療發展迅速，聯合治療方式逐漸取代PD1單藥治療。

其中，PD1與CTLA4免疫雙組合為今年研究熱點。比如O藥（納武利尤單抗）和伊匹單抗（Yervoy）是BMS公司的PD1單抗和CTLA4抑制劑，目前已經有多個適應癥獲批（黑色素瘤、腎癌、肝癌及結直腸癌）。阿斯利康的I藥（Imfinzi）聯合tremelimumab亦在不同癌種綻放光芒。但是聯合使用，價格昂貴，對于腫瘤患者來說也是巨大的經濟負擔。

為什么PD-1聯合CTLA-4效果會如何好呢？

首先，CTLA-4可以促進更多的可以抗癌的免疫細胞，達到腫瘤周圍并進入腫瘤里面去；其次，CTLA-4可以清除掉腫瘤周圍起到反作用的、不僅不能抗癌還促進癌癥生長的免疫抑制性細胞，比如Treg細胞。總結，CTLA-4的核心作用，就是把抗癌的免疫細胞都帶到腫瘤組織里去，把促癌的免疫細胞清除掉。而PD-1抗體的核心作用，就是激活這些抗癌的免疫細胞，讓他們“打了雞血”、“戰斗力十足”。

中山大學附屬腫瘤醫院生物治療科主任張曉實教授有一個著名的比喻：在抗癌這場戰爭中，CTLA-4就是政委，動員更多能抗癌的“仁人志士”投入到戰斗前線；而PD-1是司令，可以指揮和激勵戰斗前線的戰士奮勇殺敵——一個政委+一個司令，抗癌戰爭取得勝利的概率大增。

目前已經出現將二者融為一體的PD1/CTLA4雙抗藥物，我們稱之為二代PD1。此類新藥目前正在招募免費治療的患者！

相關臨床試驗  

試驗題目

評價PM8001 注射液在晚期實體腫瘤患者中的耐受性、安全性、藥代動力學特征及初步療效的I 期臨床試驗及在晚期實體瘤中考察初步療效的IIa 期臨床試驗

入選標準：

1) 自愿參加臨床研究；完全了解本研究并自愿簽署知情同意書；愿意遵循并有

能力完成所有試驗程序；

2) 男性或女性，年齡18 至75 歲（含邊界值）；

3) 經組織學或細胞學證實的惡性腫瘤受試者；

l 劑量遞增研究或固定劑量研究：晚期惡性腫瘤受試者，無標準有效治療方案，或經標準治療方案無效，或不耐受標準治療方案（對于非小細胞肺癌，需無已知的EGFR 敏感突變，或ALK 基因融合陽性，或ROS1 重排）；

 劑量擴展研究：需要PD-L1 表達呈陽性，定義為PD-L1 陽性腫瘤細胞≥1%

A. 非小細胞肺癌：經組織學或細胞學證實的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，且無已知的EGFR 敏感突變，或ALK 基因融合陽性，或ROS1 重排。受試者必須經過至少一線含鉑類化療后進展（如受試者在輔助治療期

間或6 個月內復發，或在新輔助治療期間或6 個月內進展，輔助或新輔助治療若為含鉑化療，則被視為已接受一線化療）。受試者將分為2 個隊列接受PM8001 治療：1）既往未接受過腫瘤免疫治療的隊列；2）既往接受過含有PD-1 或PD-L1 單/雙抗治療且3 個月后進展的隊列（但既往接受過M7824 或SHR-1701 者不能入選）；

B. 宮頸癌：經組織學或細胞學證實的、無法手術切除的復發性或轉移性子宮頸鱗狀細胞癌、腺鱗癌或腺癌，既往接受過同步放化療后疾病進展或含鉑化療后疾病進展；

C. 膽管癌：經組織學或細胞學證實的、不可手術切除的局部晚期或轉移性膽管癌（包括肝內膽管癌、肝外膽管癌）。受試者必須在一線化療后進展，或不可耐受或拒絕接受化療；

4) 既往抗腫瘤治療所致的所有急性毒性反應緩解至0-1 級（根據NCI CTCAE5.0 版）或者至入選/排除標準可接受的水平。脫發等研究者認為對受試者不產生安全性風險的其他毒性除外；

5) 有充足的器官功能（在開始研究治療前28 天內，未接受如輸血、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或其他醫學支持的情況下），定義如下：血液系統：a）中性粒細胞計數（ANC）≥1.5×109/L；b）血小板計數（PLT）

≥100×109/L；c）血紅蛋白（Hb）≥90g/L；肝功能：a）總膽紅素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），肝轉移或肝癌受試者應≤2×ULN；b）谷草轉氨酶（AST）或谷丙轉氨酶（ALT）水平≤2.5×ULN，肝轉移或肝癌受試者應≤3×ULN（僅適用于劑量遞增和固定劑量研究）或

≤5×ULN（僅適用于劑量擴展研究）；腎功能：a）血清肌酐≤1.5×ULN 或肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault 公式：（[140-年齡] × 體重[kg] × [0.85，僅對于女性]）（/ 72 × 肌酐(mg/dl)））；b）尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，則需進行24 h 尿蛋白定量檢查，如24 h 尿蛋白定量<1g，則可以接受。

凝血功能：國際標準化比值（INR）、凝血酶原時間（PT）或活化部分凝血活酶時間（APTT）≤1.5×ULN；

6) 體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0-1；

7) 預期生存期≥12 周；

8) 根據RECIST 1.1 標準，受試者至少有1 個既往未經局部治療的可測量病灶 

[不接受僅骨轉移或僅中樞神經系統轉移作為可測量病灶]（僅適用于劑量拓展研究）

9) 未絕經女性受試者開始研究治療前血妊娠結果為陰性，且愿意從簽署知情同意書起至末次用藥結束后5個月內，禁欲或采取經醫學認可的高效避孕措施（如宮內節育器、避孕套）；

10) 男性受試者愿意從簽署知情同意書起至末次用藥結束后5 個月內，禁欲或采取經醫學認可的高效避孕措施，且在此期間不捐獻精子；

11) 開始研究治療前4 周內未接受過任何其他未上市試驗藥物的治療；

12) 受試者須提供用于PD-L1 分析的腫瘤組織標本，需為開始本研究治療前12個月內標本的歸檔標本，或在開始研究治療前28 天內采集的新鮮活檢標本（排除骨活檢）。

排除標準：

1) 嚴重過敏性疾病史、嚴重藥物（含未上市的試驗藥物）過敏史或已知對本研究藥物任何成分過敏；

2) 既往接受過M7824 雙抗、SHR-1701 雙抗、PD-1 單/雙抗、PD-L1 單/雙抗、CTLA-4 單/雙抗等免疫治療，或TGF-β靶向類藥物治療者（IIa 期針對NSCLC

的擴展研究中，可接受既往使用過含有PD-1 或PD-L1 單/雙抗治療且3 個月后進展的受試者[但既往接受過M7824 或SHR-1701 者不能入選]）；

3) 在開始研究治療前接受過以下治療或藥物：a）開始研究治療前28 天之內進行過大手術（注：大手術定義為任何進行了廣泛切除的侵入性手術，如進入體腔、移除器官或正常解剖結構改變；若間皮細胞屏障（如胸膜腔、腹膜、

腦膜）被打開，則該手術被認定為大手術。以組織活檢為目的的手術不屬于大手術）或有未愈合的傷口、潰瘍或骨折。b）開始研究治療前14 天之內使用過皮質類固醇或免疫抑制藥物，不包括局部、鼻內、眼內、關節腔內或吸

入用皮質類固醇或接受劑量相當于10 mg/d 強的松的系統性類固醇激素替代治療，允許短時間（≤7 天）使用皮質類固醇預防（如對造影劑過敏）或治療非自身免疫性狀況（如接觸過敏原引起的遲發型超敏反應）。c）開始研究治

療前28 天內接種減毒活疫苗。d）開始研究治療前28 天內接受過化療、放療、生物治療、內分泌治療、免疫治療等抗腫瘤治療；以下情況也需排除：開始研究治療前6 周內接受過亞硝基脲或絲裂霉素C 治療；開始研究治療前

2 周或藥物的5 個半衰期內（以時間長者為準）接受過口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物治療；開始研究治療前2 周內接受過有抗腫瘤適應癥的中藥治療；e）開始研究治療前2 周內全身系統性使用過抗生素≥7 天；

4) 已知無法控制的或有癥狀的中樞神經系統（CNS）轉移，表現為出現臨床癥狀、腦水腫、脊髓壓迫、癌性腦膜炎、軟腦膜疾病和/或進展性生長。有中樞神經系統轉移或脊髓壓迫病史的受試者，如果明確接受過治療且在開始研究治療前停用抗驚厥藥和類固醇4 周后經研究者判定臨床表現穩定，則可以入組研究；

5) 存在任何活動性自身免疫病或有自身免疫病病史且預期復發（包括但不局限于：全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、腸炎、肝炎、垂體炎、血管炎、腎炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能降低、需要支氣管擴張劑進行醫學干預的哮喘受試者。但允許患有以下疾病的受試者進行篩選：1 型糖尿病；無需全身治療的皮膚病[如白癜風、銀屑病、脫發]；只需接受激素替代治療的甲狀腺功能減退癥；童年期已完全緩解的哮喘，成年后

無需任何干預；或其他預計在無外部觸發因素的狀態下病情不會復發的受試者）；

6) 開始研究治療前5 年內，曾患有其他活動性惡性腫瘤，可進行局部治療且已治愈的皮膚基底細胞或鱗狀細胞癌、淺表性或非侵襲性膀胱癌、宮頸原位癌、乳腺導管內原位癌和甲狀腺乳頭狀癌除外；

7) 開始研究治療前6 個月內，出現以下情況：心肌梗死、嚴重/不穩定型心絞痛、腦血管意外/卒中、美國紐約心臟病學會（NYHA）分級為2 級以上（含2 級）的心功能不全；

8) 開始治療前4 周內，存在無法控制的胸腔、心包，腹腔積液；

9) 開始研究治療前，存在先天性長QT 綜合征、使用心臟起搏器、左室射血分數（LVEF）<50%、QTcF 間期> 480 msec（QTcF=QT/（RR^0.33））、右束支

傳導阻滯合并左前半支傳導阻滯或完全性左束支阻滯、有臨床意義的心律失常且需要臨床干預者、心肌肌鈣蛋白I 或T >2.0 ULN、控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3 mM）、控制不佳的高血壓（收縮壓≥160 mmHg 和/或舒張壓≥100 mmHg）；

10) 在篩選期間或開始研究治療前，出現不明原因的發熱>38.5°C（經研究者判斷，因腫瘤原因導致的發熱可以入組）；

11) 已知有異體器官移植史或異體造血干細胞移植史；

12) 已知有酒精濫用、精神類藥物濫用或吸毒史；

13) 既往有明確的神經或精神障礙史，如癲癇、癡呆、精神分裂癥等；

14) 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知有獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病）；

15) 梅毒抗體陽性；

16) 未經控制的活動性肝炎（乙型肝炎，定義為乙肝病毒表面抗原[HBsAg]陽性且HBV-DNA 高于研究中心檢測下限；丙型肝炎，定義為丙肝抗體[HCV-Ab]陽性；或合并乙肝和丙肝共同感染；本條僅適用于劑量擴展研究）；或非活動性肝炎（乙肝病毒攜帶者、經藥物治療后穩定的乙肝受試者、或已治愈的丙肝受試者；本條僅適用于劑量遞增研究和固定劑量研究）；

17) 經研究者判斷，受試者基礎病情可能會增加其接受研究藥物治療的風險，或是對于出現的毒性反應及AE 的解釋造成混淆的；

18) 預期在研究期間需要接受任何其他形式的抗腫瘤藥物治療；

19) 處于孕期或哺乳期的女性；

20) 其它研究者認為不適合參加本研究的情況。