臨床上定義結直腸癌是依據其起源組織為結腸或直腸，但根據遺傳學分類，結直腸癌是一種異質性疾病。雖然結直腸癌的遺傳學差異廣為人知，但其化療方案基本統一。新診斷的轉移性結直腸癌患者單獨接受5-氟尿嘧啶（5-FU）方案（如FOLFOX[5-FU、奧沙利鉑和亞葉酸]或FOLFIRI[5-FU、伊立替康和亞葉酸]）治療，或者聯用阻斷表皮生長因子受體（EGFR）或血管內皮生長因子（VEGF）信號傳導的療法。結腸直腸癌中有一個研究得比較清楚的遺傳學子集，即錯配修復缺陷型（dMMR）結直腸癌，占全部結直腸癌的15%（12%為散發病例，3%為遺傳病例）。大多數（約80%）散發dMMR結腸直腸癌病例是由MLH1基因啟動子甲基化引起，而70%以上的遺傳病例與MLH1和MSH2基因的生殖細胞系突變相關。兩種類型均使細胞喪失識別和修復自發突變的能力，因此導致非常高的腫瘤突變負荷和微衛星序列改變，進而使這些腫瘤成為微衛星高度不穩定型（MSI-H）結直腸癌。越來越多的證據提示，常規化療對MSI-H/dMMR結直腸癌的療效較差，但迄今文獻尚無定論，化療仍然是MSI-H/dMMR結直腸癌患者的標準治療。程序性死亡受體1（PD-1）阻滯劑已逐漸成為標準聯合化療難治性MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者的高效治療。PD-1抑制劑帕博利珠單抗和納武利尤單抗使一些既往接受過治療的MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者達到持久緩解，美國食品藥品管理局據此批準帕博利珠單抗和納武利尤單抗用于治療接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后發生進展的MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者。本研究開展了一項隨機、3期、開放標簽KEYNOTE-177試驗，目的是在MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌一線治療中比較PD-1阻滯劑帕博利珠單抗與標準化療的療效和安全性。研究以1∶1的比例將既往未經治療的307例轉移性MSI-H/dMMR結直腸癌患者隨機分組，兩組分別接受每3周1次，每次200 mg帕博利珠單抗治療或每2周1次化療（5-氟尿嘧啶方案，并且聯用或不聯用貝伐珠單抗或西妥昔單抗）。化療組患者在疾病進展后可跨組接受帕博利珠單抗治療。兩個主要終點是無進展生存期和總生存期。博利珠單抗組和化療組的中位無進展生存期分別為16.5個月（95% CI，5.4～32.4）和8.2個月（95% CI，6.1～10.2）。結果達到了帕博利珠單抗與化療相比的預設優效性標準（風險比，0.60；95% CI，0.45～0.80；P=0.0002）（圖1）。在帕博利珠單抗組中，12個月和24個月時無進展生存的患者百分比估計分別為55.3%（95% CI，47.0～62.9）和48.3%（95% CI，39.9～56.2），化療組分別為37.3%（95% CI，29.0～45.5）和18.6%（95% CI，12.1～26.3）。由于違反比例風險假設，對限制平均生存時間進行了分析。在帕博利珠單抗組和化療組中，24個月隨訪后無進展生存期的估計限制平均生存時間分別為13.7個月（95% CI，12.0～15.4）和10.8個月（95% CI，9.4～12.2）。在檢驗的各關鍵預設亞組中，帕博利珠單抗組的無進展生存期均超過化療組（圖1）。圖1. MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者的無進展生存期帕博利珠單抗組和化療組的總體緩解（完全緩解或部分緩解）率分別為43.8%（95% CI，35.8～52.0）和33.1%（95% CI，25.8～41.1），完全緩解率分別為11%和4%（表1）。帕博利珠單抗組發生疾病進展的患者百分比高于化療組（29.4% vs. 12.3%）。帕博利珠單抗組9例患者和化療組19例患者無法評估最佳緩解情況或未進行影像學評估。在24個月時達到完全緩解或部分緩解的患者中，帕博利珠單抗組83%的患者和化療組35%的患者的緩解仍持續。帕博利珠單抗組的中位緩解持續時間未達到（范圍，2.3+～41.4+，加號表示在最后一次評估時疾病無進展），而化療組為10.6個月（范圍，2.8～37.5+）。帕博利珠單抗組14例患者（9%）和化療組13例患者（8%）在初次治療期間接受了根治性手術。在數據截止時，總生存期數據仍在不斷累積；總生存期的最終分析需要190起事件，數據截止時已發生125起。截至數據截止日期，帕博利珠單抗組56例患者和化療組69例患者已死亡。獨立數據監察委員會建議試驗繼續，并且未對總生存期的最終分析做出更改，即仍然在190例患者死亡之后或第二次期中分析后12個月進行最終分析。跨組是評估總生存期時需要考慮的一個因素。在數據截止時，化療組154例患者中的56例（36%）已在確認疾病進展后跨組接受帕博利珠單抗治療。化療組還有另外35例患者在本試驗之外接受了抗PD-1或抗程序性死亡受體配體1（抗PD-L1）治療，因此意向治療人群中的有效跨組率（跨組接受抗PD-1或抗PD-L1治療）達到59%。帕博利珠單抗組153例患者中的149例（97%）和化療組143例患者中的142例（99%）發生了不良事件（表2）。帕博利珠單抗組86例患者（56%）和化療組111例患者（78%）發生了3級或更高級別的不良事件，其中最常見的事件包括中性粒細胞計數減少（0 vs. 17%）、中性粒細胞減少癥（0 vs. 15%）和腹瀉（6% vs. 11%）。帕博利珠單抗組21例患者（14%）和化療組17例患者（12%）因不良事件停止治療。帕博利珠單抗組6例患者（4%）和化療組7例患者（5%）發生了5級不良事件。帕博利珠單抗組122例患者（80%）和化療組141例患者（99%）發生了研究者歸因于治療的不良事件。兩組分別有33例患者（22%）和94例患者（66%）發生了3級或更高級別的治療相關事件，包括化療組1例死亡。用于MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌的一線治療時，帕博利珠單抗與化療相比顯著延長了無進展生存期，且與治療相關的不良事件較少。這些數據代表著在生物標志物指導的MSI-H/dMMR結直腸癌靶向治療研究方面，又邁進了一步。帕博利珠單抗與化療相比顯著延長了無進展生存期，且與治療相關的不良事件較少。因此，對于MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌患者，應考慮將帕博利珠單抗作為初始治療方案。Pembrolizumab in Microsatellite-Instability–High Advanced Colorectal Cancer | NEJM
