TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受體。TREM2的配體包含大量陰離子分子，游離并結合在質膜上，包括細菌產物、DNA、脂蛋白和磷脂。TREM2由胞外結構域，一個單一的跨膜螺旋和一個缺乏任何信號轉導基序的短胞內區組成，該胞外結構域包括一個V型免疫球蛋白結構域和一個短的連接肽，金屬蛋白酶ADAM10和ADAM17在此處可以裂解TREM2。

對小鼠巨噬細胞的研究表明，TREM2與銜接蛋白DNAX活化蛋白12（DAP12）和DAP10通過其跨膜結構域中相反電荷的殘基結合。在TREM2配體相互作用時，這些共受體被磷酸化，并招募細胞內的信號轉導機制。DAP12，又稱TYRO蛋白酪氨酸激酶結合蛋白（TYROBP），介導脾酪氨酸激酶Syk的激活，而DAP10通過募集磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）促進信號轉導。

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TREM2的生理作用

在細胞水平上，不同環境下的TREM2信號可誘導細胞表型和功能的顯著變化，包括誘導吞噬、脂質代謝和代謝轉移，促進細胞存活和對抗炎癥激活。

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TREM2激活可在信號水平拮抗促炎性刺激的髓系細胞反應，吞噬凋亡碎片本身就是防止繼發性壞死和釋放內源性促炎危險信號的機制。因此，缺乏凋亡碎片清除機制的小鼠會發展成慢性炎癥狀態。TREM2的作用與這些觀察結果一致，促進吞噬功能，同時關閉免疫激活。

在分子水平上，一些標志性的抗炎基因在小鼠小膠質細胞和巨噬細胞中以TREM2依賴的方式表達；這些基因包括Galectin-1和-3（Lgals1和Lgals3）、白細胞介素1受體拮抗劑（Il1rn）、前顆粒體蛋白（Grn）等，這些都是炎癥反應的已知調節劑。

TREM2信號已被證明在體外生長因子耗竭（低CSF-1）和體內應激（組織損傷、炎癥和Aβ毒性）的情況下促進巨噬細胞存活。缺乏TREM2或表達功能失調的小膠質細胞顯示葡萄糖使用減少、糖酵解缺陷和低ATP水平，將低存活率與代謝缺陷聯系起來。與這些發現一致，能夠重構ATP水平的環肌酸改善了Aβ介導的毒性條件下小膠質細胞的存活率。

髓系細胞中的TREM2激活通常會導致其表型根據組織中的變化而調整，包括生理條件下的細胞成熟和激活后巨噬細胞的表型轉變。例如，TREM2信號對于破骨細胞的成熟至關重要；缺乏TREM2的小鼠顯示破骨細胞數量較少，在體外破骨細胞前體需要TREM2在巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）處理后向成熟破骨細胞過渡，這可以解釋NHD患者和老年TREM2缺陷小鼠的骨功能受損。

小膠質細胞的TREM2對于誘導疾病相關小膠質細胞（DAMs）的轉錄組和功能至關重要，DAMs是一種小膠質細胞亞型，出現在各種神經退行性變動物模型的大腦中，其特征是激活吞噬和脂質代謝相關途徑。同樣，TREM2對于誘導單核細胞衍生脂質相關巨噬細胞（LAM）也是必需的，LAM存在于肥胖脂肪組織中，在脂肪細胞周圍形成樹冠狀結構，并調節肥胖的代謝綜合征。

TREM2和DAM在AD和其他神經退行性變病例中起著重要作用。事實上，在AD小鼠模型的小膠質細胞中過表達人TREM2改善了病理表型，包括斑塊負荷和認知障礙。與AD相關的最常見的TREM2變異體是R47H，這是一種導致配體結合能力喪失的突變，從而減弱了TREM2相互作用配體的吞噬作用，導致Aβ、APOE和CLU/APOJ以及斑塊相關脂質的異常累積。

可溶性TREM2(sTREM2)在患有各種神經系統疾病的患者的腦脊液（CSF）中，其水平升高，如MS、AD、帕金森氏病（PD）、伴有前角蛋白（GRN）突變的額顳葉癡呆（FTD）、認知正常的個體自然衰老，以及唐氏綜合征患者的血漿中。將sTREM2的腦脊液濃度與人腦功能的其他測量值相匹配表明，sTREM2對應于遺傳性AD風險狀態，并與疾病特征相關。這些結果表明，sTREM2水平反映了小膠質細胞激活狀態對已建立的神經元變性的反應，并且腦脊液sTREM2濃度可作為神經元損傷的替代免疫生物標記物。

sTREM2是通過蛋白質水解副產物或通過選擇性剪接產生的，這表明sTREM2可能不僅具有生物標記物價值，而且還具有生物功能。事實上，sTREM2已被證明能促進應激下的髓系細胞存活。定向將sTREM2或sTREM2過度表達的腺病毒注射到5xFAD小鼠的大腦中，導致Ab斑塊負荷減少，并以小膠質細胞依賴的方式拯救學習和記憶能力。這個結果顯示了sTREM2的治療潛力。

TREM2在癌癥中的新作用

越來越多的證據表明TREM2在腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和髓源性抑制細胞（MDSCs）中起作用。最近的一項研究發現，與健康對照組相比，肺癌患者和荷瘤小鼠的外周血單核細胞和TAMs上TREM2顯著上調。此外，腫瘤細胞周圍巨噬細胞的TREM2水平與腫瘤進展呈正相關。

此外，TREM2+髓系細胞在體外對T細胞增殖有較強的抑制作用。另一項研究表明，與正常胃組織相比，胃癌樣本中TREM2 mRNA和蛋白質表達水平顯著升高，在這項研究中，作者還證明了317名胃癌患者的TREM2水平與患者的預后呈顯著的負相關。

TREM2也被認為是膠質瘤和肝細胞癌的靶點，再次證明其上調與腫瘤進展相關。此外，最近對腫瘤微環境的scRNA-seq研究表明，TREM2在多個髓樣細胞亞群中表達，有些與MDSCs的各種特征性標記重疊。有研究表明，在某些腫瘤中，TREM2在癌細胞中表達，并可直接促進其生存，例如食管腺癌。總之，越來越多的證據表明TREM2在促進腫瘤免疫抑制微環境中起著重要作用。

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最新的研究發現TREM2–/–小鼠比野生型小鼠對各種癌癥的生長有更強的抵抗力，并且對抗PD-1免疫療法的反應更靈敏。此外，與抗PD-1聯合應用時，抗TREM2單抗抑制腫瘤生長并促進腫瘤消退。

scRNA序列顯示，TREM2缺失和抗TREM2均與腫瘤浸潤中缺乏MRC1+和CX3CR1+巨噬細胞有關，同時，表達免疫刺激分子的髓細胞亞群的擴張可促進T細胞反應的改善。在超過200例人類癌癥病例中，TREM2在腫瘤巨噬細胞中表達，并與兩種癌癥的延長生存期呈負相關。因此，TREM可能是靶向治療腫瘤骨髓浸潤和增強檢查點免疫治療的理想靶標。

TREM2在代謝性疾病中的作用

巨噬細胞中的TREM2信號最近被認為與代謝性疾病有關。TREM2+LAMs存在于肥胖人類和小鼠的內臟脂肪組織（VAT）中，在這些動物中，肥胖是由高脂肪飲食或基因操縱引起的，但在正常飲食的瘦野生型小鼠中不存在。TREM2缺乏的肥胖小鼠的VAT巨噬細胞分析，揭示了其信號轉導是建立LAM表型的關鍵，LAMs在肥胖中對VAT組織重塑（尤其是建立牙冠狀結構和抑制脂肪細胞生長）和系統性地限制肥胖相關代謝失調至關重要。

最近的一份研究表明，在肝損傷中，TREM2信號抑制炎癥反應并促進組織重塑；例如，通過控制內皮表型。在人類中，VAT中LAMs的頻率與體重指數相關，患者肝臟中非酒精性脂肪性肝炎與纖維化評分相關。

靶向TREM2的治療

TREM2是AD、代謝綜合征和癌癥的關鍵信號中樞，有許多可能的干預措施將TREM2通路作為治療目標。最突出的一種方法是用一種能阻斷或激活下游信號的特異性單克隆抗體或小分子直接靶向受體的活性區。

由Alector, LLC領導的一項研究使用了一種抗TREM2的激動劑單克隆抗體（AL002），急性全身給藥AL002后小膠質細胞的單細胞RNA序列在普通變體和R47H轉基因小鼠中均表現出增殖誘導作用。長期服用AL002可減少絲狀斑塊和軸突營養不良，影響行為，并緩和小膠質細胞炎癥反應。該藥目前正在對AD患者進行臨床一期試驗。

德國慕尼黑神經退行性疾病中心的Christian Haass和Denali Therapeutics領導的一項研究是針對TREM2的裂解部位，以阻斷ADAMs的受體脫落，增加受體的膜濃度并增強其信號活性。4D9是一種抗體，它與TREM2的莖部區域結合并減少其蛋白水解脫落。此外，4D9抗體也被證明能激活TREM2信號，增加小膠質細胞存活和Aβ攝取。在淀粉樣前體蛋白（APP）敲除的AD小鼠模型上，4D9可以使皮質斑塊負荷減少，但沒有報告認知能力的任何變化。

此外，靶向TREM2在腫瘤免疫治療方面也非常具有前景，在最新的一項發表在cell的研究顯示，在使用3-甲基膽蒽（MCA）誘導的肉瘤、結直腸癌和乳腺腫瘤模型中，TREM2–/–小鼠比野生型（WT）小鼠更能抵抗腫瘤生長。TREM2–/–與巨噬細胞亞群改變和腫瘤內CD8+T細胞增多有關，其中一些細胞表達PD-1。這一結果提示，TREM2阻斷可能增強檢查點免疫治療介導的抗腫瘤反應。

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隨后，對荷瘤小鼠應用Fc突變的抗TREM2單克隆抗體（mAb）可減緩腫瘤生長，并顯著提高抗PD-1免疫治療的療效。通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）對骨髓細胞形態的分析表明，抗TREM2單抗治療會引起浸潤腫瘤的巨噬細胞群發生顯著變化：CX3CR1+和MRC1+巨噬細胞亞群下降，同時誘導表達潛在免疫刺激分子的新亞群。

同時，研究發現TREM2是腫瘤中巨噬細胞浸潤的標志物，TREM2的表達與結直腸癌（CRC）和三陰性乳腺癌（TNBC）的總生存率和無復發生存率呈負相關。抗TREM2單抗重塑腫瘤相關巨噬細胞是一個非常具有前景的補充檢查點免疫治療的途徑。