哈拉爾德·楚爾·豪森
（Harald zur Hausen）
，德國著名科學家，曾發現某些類型的乳頭狀瘤病毒
（
HPV
）
就是宮頸癌的病原體，為開發出宮頸癌疫苗打下了基礎，因此獲得了2008年的諾貝爾生理學或醫學獎。早在10多年前，諾貝爾獎得主
楚爾·豪森
就曾通過大數據發現，食用牛肉和牛奶與癌癥發展有關，尤其是結直腸癌。楚爾·豪森認為，可能是牛肉和牛奶中含有的病原體導致了癌癥。幾年前，德國癌癥研究中心的 De Villiers 領導的研究團隊在乳制品和牛血清中發現了一種新型的病原體，這種病原體是一種環狀DNA，與某些細菌質粒的基因序列顯示出極大的相似性。由于它們來源于牛肉和牛奶，因此研究團隊將其命名為
BMMF
（Bovine Meat and Milk Factors，牛肉和牛奶因子）
。那么，在乳制品和牛血清中發現的新型傳染因子BMMF是否在結直腸癌的發生中起作用呢？為了搞清楚這個問題，楚爾·豪森與
De Villiers
展開合作。2021年3月15日，楚爾·豪森與 De Villiers 團隊在《美國科學院院刊》
（
PNAS
）
發表了題為：
Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions
的研究論文。研究團隊在結腸癌患者的腫瘤附近細胞中發現了BMMF
（牛肉和牛奶因子）
的存在，并進一步發現
BMMF會觸發局部慢性炎癥
，這種慢性炎癥導致
活性氧
（ROS）
水平升高，進而引發基因突變，從而長期促進癌癥發生發展。該研究支持了牛奶和牛肉的消費與結直腸癌的發展有因果關系，研究團隊還表示，
BMMF
應當被視為
間接致癌物
，對于早期檢測到存在BMMF的人，他們應及時進行結直腸癌篩查。研究團隊發現，
BMMF
（牛肉和牛奶因子）
可以在人類細胞中繁殖，并在人類細胞中產生其繁殖所需的蛋白質產物
Rep
。但是它們結直腸癌的發展有什么作用？又是如何發揮作用的呢？研究團隊使用結直腸癌和健康腸道的組織樣本對這一問題進行了仔細研究，研究團隊
使用了針對Rep蛋白的抗體，
在16個大腸癌組織樣本中的15個中檢測到了BMMF。研究團隊驚訝地發現，檢測表明，不是癌細胞本身包含Rep蛋白，而是腫瘤附近的細胞包含Rep蛋白。在固有層
（lamina propria）
檢測到了Rep蛋白的存在，特別是腸隱窩附近，固有層是是位于腸粘膜下方的結締組織。研究團隊還從這些Rep陽性細胞中，成功分離出了與從牛奶樣品中分離出的病原體密切相關的BMMF DNA。研究團隊推測BMMF的存在可能會觸發腸道組織中的慢性炎癥過程。炎癥的一種跡象是存在促炎性巨噬細胞，而實際上，這些炎性細胞正是在腫瘤附近發現的。更重要的是，研究團隊發現Rep蛋白和巨噬細胞標記物CD68蛋白的信號幾乎是一致的，Rep蛋白存在于巨噬細胞周圍或存在于巨噬細胞內。BMMF的存在和其導致的慢性炎癥，是否與結直腸癌有關呢？研究團隊接下來在在結直腸癌樣本中尋找了Rep/CD68的組合信號，并將其與來自一組較年輕的無癌對照組的結直腸組織樣本進行了比較。檢測結果表明，在結直腸癌患者中，腫瘤環境中所有腸道細胞中的7.3％呈Rep/CD68組合信號陽性。
在對照組中，這一數字僅為1.7％。研究團隊還發現，在Rep陽性細胞環境中檢測到
活性氧
（ROS）
水平升高。活性氧水平的升高會促進基因突變的發生發展，而基因突變是癌癥發生的重要因素。研究團隊發現，這些炎癥特別局限在腸隱窩附近，
這是腸道干細胞的所在地，這些干細胞負責腸粘膜的不斷再生，腸道干細胞
連續產生大量的祖細胞，這些祖細胞迅速分裂并受到促進突變的炎癥的影響。積累的突變越多，導致細胞分裂生長失控的基因出現的風險也就越高。之前的許多研究已經證實慢性炎癥會引發癌癥，眾所周知的例子就是丙型肝炎病毒感染引起的慢性炎癥會導致肝癌的發展。對于這些研究結果，楚爾·豪森認為，
來自牛肉和牛奶的BMMF，應該被視為間接致癌物
，
它可能作用于腸粘膜的分裂細胞達數十年之久，通過引起慢性炎癥，促進基因突變、引發癌變
。他還表示，
BMMF的感染通常可能發生在生命的早期，即斷奶前后。最后，
楚爾·豪森
表示，這些研究結果支持了他們之前的假設，即
牛奶和牛肉的消費與結直腸癌的發展有因果關系
，同時這些發現也為預防性干預結直腸癌開辟了可能性，例如對于早期檢測到存在BMMF的人，他們應及時進行結直腸癌篩查。https://www.pnas.org/content/118/12/e2025830118特別說明
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