結直腸癌
是世界第三大癌癥，發病率和死亡率高，且易于轉移。其中，肝臟是結直腸癌的主要轉移器官，肝轉移是結直腸癌致死的主要原因。越來越多的研究表明，非遺傳因素如細胞代謝異常，在腫瘤轉移中發揮重要作用，因此，腸癌細胞的代謝特征及其調控機制，將會提升我們對腸癌發生和轉移的理解和干預能力。肌酸
是一種自然存在于哺乳動物體內的含氮有機酸，其經典功能是通過肌酸激酶催化生成磷酸肌酸，參與ATP代謝，作為能量緩沖系統，為肌肉、大腦等高能耗組織供能。肌酸作為最流行的營養補充劑之一，在運動員和健身愛好者中被廣泛使用。補充肌酸在先天合成缺陷疾病，神經退行性疾病，肌萎縮等疾病的臨床試驗中被證明有一定治療效果。在癌癥研究中，皮下荷瘤小鼠模型表明肌酸能夠抑制多種實體瘤的生長，因此肌酸長久以來被認為是一種潛在的抑制腫瘤的補充劑。2021年4月2日，中科院生物物理研究所
卜鵬程
課題組、中國人民解放軍總醫院第七醫學中心
陳綱
課題組和中科院大連化學物理研究所
樸海龍
課題組合作，在 Cell Metabolism 在線發表了題為：
Creatine promotes cancer metastasis through activation of Smad2/3
的研究論文。該論文揭示
肌酸通過單極紡錘體激酶
（MPS1）
激活Smad2/3信號通路，促進腫瘤轉移。該研究發現補充肌酸對于健康人群和腫瘤患者有著截然相反的影響。肌酸能夠增加健康人群肌肉質量和運動能力，卻能夠促進癌癥患者腫瘤轉移。此外，該研究還提出靶向肌酸合成酶GATM，肌酸轉運蛋白SLC6A8及MPS1可能成為潛在的抑制腫瘤轉移靶點，尤其是對于TGF-β受體突變型腸癌轉移可能更為有效。研究人員通過原位小鼠模型發現了補充肌酸的不利影響，即肌酸能夠促進結直腸癌和乳腺癌的轉移，并縮短荷瘤小鼠的生存期。肌酸合成的限速酶，甘氨酸脒基轉移酶
（Glycine amidinotransferase, GATM）
，在肝轉移中上調。GATM介導的肌酸合成也可以促進腫瘤的轉移，而抑制GATM的表達或酶活能夠顯著地抑制腸癌的轉移，延長荷瘤小鼠的生存期。機制研究中，研究人員發現肌酸能夠通過激活Smad2/3，上調Slug/Snail的表達，促進腫瘤細胞的浸潤和轉移。有趣的是，肌酸對Smad2/3的激活并不依賴TGF-beta受體，而是依賴于MPS1。進一步發現，靶向MPS1能夠顯著抑制Smad2/3磷酸化、腫瘤的轉移，并延長小鼠的生存期。
肌酸在健康人和結直腸癌病人中發揮不同的功能
該研究發現
補充肌酸對于健康人群和腫瘤患者有著截然相反的影響
。
肌酸能夠增加健康人群肌肉質量和運動能力，卻能夠促進癌癥患者腫瘤轉移
。此外，該研究還提出靶向肌酸合成酶GATM，肌酸轉運蛋白SLC6A8及MPS1可能成為潛在的抑制腫瘤轉移靶點，尤其是對于TGF-β受體突變型
腸癌轉移可能更為有效。
中科院生物物理研究所卜鵬程研究員、中國人民解放軍總醫院第七醫學中心陳綱與中科院大連化學物理研究所樸海龍研究員為本文的共同通訊作者。卜鵬程課題組的張麗雯博士為本文的第一作者。該研究得到科技部重點研發計劃、國家自然科學基金，中國科學院戰略重點研究計劃等項目的資助。https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.009
