2021年8月9日，中國科學院上海藥物研究所譚敏佳研究員和黃敏研究員團隊合作在Molecular Cell雜志上在線發表了題為《A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies》的研究成果。

該研究揭示了KRAS突變腫瘤的分子分型和精準治療新策略。

KRAS是人類惡性腫瘤中突變率最高的致癌基因之一，約占所有腫瘤患者的15%~20%，是肺癌、結直腸癌、胰腺癌等高死亡率腫瘤的重要癌驅動基因。KRAS突變腫瘤的治療在腫瘤研究領域一直備受關注，然而，由于KRAS蛋白自身的難靶向性和下游信號通路的復雜代償及反饋調節效應，目前針對KRAS突變腫瘤的精準治療仍面臨極大挑戰。 

 KRAS突變通過持續激活細胞內的大量磷酸化信號轉導通路，促進腫瘤發生發展。在KRAS突變的基因背景下，全景描繪腫瘤的蛋白質組和磷酸化修飾信號通路，有望帶來KRAS突變腫瘤的分子分型的研究突破，并指導發現精準治療新策略。

基于上述研究策略，該研究對不同組織來源的43株KRAS突變腫瘤細胞進行了系統的蛋白質組學和磷酸化修飾組學解析。通過整合基因組-蛋白質組-磷酸化蛋白質組學數據，將KRAS突變細胞分為三個具有不同生物學特征的亞型，并進一步實現了對大規模臨床腫瘤樣本的分子分型，證實了分子分型與KRAS突變腫瘤患者預后密切相關，具有顯著的臨床意義。

在精準分型的基礎上，此項研究繼續深入探索了KRAS突變腫瘤的潛在治療靶標、治療藥物及藥效生物標志物。更有意義的是，該工作通過蛋白磷酸化組學和藥敏數據的整合分析，首次提出了基于“信號通路互補策略”的聯合用藥預測方法，據此發現了一系列潛在的具有協同抗腫瘤作用的藥物聯用組合。研究人員進一步結合貼近臨床的腫瘤研究模型，通過大量體內外研究，證實了聯合抑制組蛋白甲基轉移酶DOT1L和磷酸酶SHP2能協同治療KRAS突變腫瘤，特別是對惡性程度最高的腫瘤亞型效果顯著。

基于多組學的KRAS突變腫瘤分子分型和精準治療新策略

該研究突破了當前分子分型研究主要依賴于基因組的研究局限，揭示了KRAS突變腫瘤在蛋白質組和磷酸化組層面的分子特征，發現了亞型特異性的精準治療新策略，為深入理解KRAS突變腫瘤的異質性、實現精準治療提出了創新性思路。

該研究論文的第一作者為上海藥物所博士研究生劉志偉和劉瓔珞，譚敏佳研究員和黃敏研究員為本論文共同通訊作者。

該研究得到了軍事科學院國家蛋白質科學中心賀福初院士和上海交通大學李婧教授的指導和幫助。

該工作得到了國家自然科學基金委創新群體、基金委重大研究計劃、中科院戰略先導、科技部中國人類蛋白質組學計劃草圖等項目的資助。

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https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.07.021