結直腸癌是第三大癌癥死亡原因，也是第四大最常見的癌癥。結直腸癌極易發生肝轉移，腸癌轉移的患者5年存活率小于10%，因此，肝轉移是結直腸癌致死的主要原因。然而，肝轉移腫瘤對大多數化療藥物產生抗性，目前臨床上仍然缺乏靶向結腸癌肝轉移的靶點和藥物。

近日，中科院生物物理研究所卜鵬程課題組和杜克大學沈西凌課題組在 Advanced Science 期刊合作發表了題為：Chromatin Remodeling of Colorectal Cancer Liver Metastasis is Mediated by an HGF-PU.1-DPP4 Axis 的研究論文。

該研究首次報道了HGF-PU.1-DPP4軸促進結直腸癌肝轉移的分子機制，并分別探討了靶向HGF、PU.1及DPP4抑制結直腸癌肝轉移的治療策略。

研究團隊利用常用的結直腸癌細胞系HT29及三種結直腸癌的PDX（Patient-Derived Xenograft）細胞通過盲腸原位荷瘤小鼠模型，獲得原位腸癌和肝轉移腸癌。隨后，對原位和肝轉移腸癌細胞進行了RNA-seq、ATAC-seq和ChIP-seq的多組學整合分析。

結果發現，與原位癌相比，肝轉移腸癌中一系列的基因發生了表達變化，其中DPP4明顯上調表達且其H3K27ac, H3K4me1, H3K4me3和H3K9ac水平明顯升高。研究團隊在腫瘤細胞中敲除DPP4并進行小鼠原位荷瘤實驗，發現敲除DPP4能夠明顯抑制腸癌的轉移并延長荷瘤小鼠的生存期。

然后，研究人員進一步利用CRISPR/dCas9-KRAB和CRSPR/dCas9-HDAC系統改變DPP4的表觀遺傳修飾狀態，確認DPP4的表觀遺傳修飾調控了結直腸癌的肝轉移。進一步的機制研究表明，肝臟微環境中的HGF能夠促進腫瘤細胞中PU.1的磷酸化進而重塑DPP4增強子和啟動子區域的表觀修飾，上調DPP4的表達，抑制了腫瘤殺傷性的中性粒細胞的浸潤，最終促進結直腸癌的肝轉移瘤的形成。

HGF- PU.1-DPP4軸促進結直腸癌肝轉移

在此基礎上，研究人員還利用大量臨床樣本驗證了HGF、PU.1及DPP4與結直腸癌肝轉移及腫瘤患者預后差的相關性；并進一步探索了分別以HGF及DPP4為靶點抑制結直腸癌肝轉移的治療策略，結果表明靶向HGF和DPP4的抑制劑能夠顯著地抑制腸癌的轉移，延長荷瘤小鼠的生存期。因此，研究為結直腸癌肝轉移的治療提供了新的潛在靶點，有望作為現有化療手段的補充。

論文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004673