據(jù)最新公開的中國中晚期結(jié)直腸癌患者診療現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果，83%的患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至中晚期，44%的患者發(fā)生了肝、肺等部位的轉(zhuǎn)移，因此藥物治療方案、全身治療方案在結(jié)直腸癌的治療中占據(jù)著非常重要的地位。

那么，面對如此窮兇極惡的結(jié)直腸癌，各位癌友們想必很想知道近年來到底有哪些新藥新技術(shù)能夠拯救晚期結(jié)直腸癌患者呢？今天無癌家園小編就給大家梳理下，以供參考！

靶向治療

零的突破！BRAFV600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌迎來首個(gè)靶向療法

有研究表明，約有15%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者會出現(xiàn)BRAF基因突變，且預(yù)后不良，其中V600E突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是攜帶野生型BRAF基因患者的兩倍。

面對如此兇險(xiǎn)的BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，就在2020年4月8日，輝瑞（Pfizer）公司宣布美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Braftovi®（encorafenib，康奈非尼）和Erbitux®（cetuximab，西妥昔單抗）聯(lián)合用藥方案（Braftovi二藥方案），用于治療攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者。這些患者已經(jīng)接受過一種或兩種前期療法。此次批準(zhǔn)，也使Braftovi二藥方案成為FDA批準(zhǔn)的針對攜帶BRAF基因突變mCRC患者的首個(gè)靶向療法。

左圖為raftovi三藥方案與對照組OS比較，右圖為raftovi二藥方案與對照組OS比較

2019年10月最早發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的結(jié)果顯示，接受康奈菲尼+西妥昔單抗+貝美替尼治療三藥方案組、康奈菲尼+西妥昔單抗治療二藥方案組的患者中位總生存期分別為
9.0、8.4個(gè)月
，對照組為5.4個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低40%；三藥方案組患者中位無進(jìn)展生存期為
4.3個(gè)月
，客觀緩解率為
26%
；二藥方案組患者分別為
4.2個(gè)月
和
20%
；對照組患者分別為
1.5個(gè)月
和
2%
。聯(lián)合用藥方案優(yōu)勢顯著。

而在2020年1月美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道會議上公布的最新數(shù)據(jù)顯示：與對照組相比，二藥方案組總生存期顯著延長（中位OS：
9.3個(gè)月
vs 5.9個(gè)月）、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%、總緩解率顯著提高（
20%
vs 2%）。

疾病控制率達(dá)83%，DS8201擊破HER2陽性結(jié)直腸癌的枷鎖

在2020年ASCO會議上公布的DESTINY-CRC01是一項(xiàng)針對既定既往接受過兩線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療的HER2陽性，不可切除和/或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者開展的II期臨床試驗(yàn)的方法。

此試驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)DS-8201單藥治療后，
患者的腫瘤客觀緩解率為45.3％，其中完全緩解率為1.9%，部分緩解率為43.4%，疾病控制率（DCR）達(dá)83.0％，患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.9個(gè)月。

結(jié)果.png

目前尚無獲批用于HER2陽性結(jié)直腸癌患者的確切治療藥物，而DS-8201在腫瘤緩解率和疾病控制率方面的獨(dú)特優(yōu)勢將突破HER2陽性結(jié)直腸癌治療的桎梏，為廣大患者帶來新希望。

針對EGFR突變的靶向藥：西妥昔單抗與帕尼單抗肩并肩

目前EGFR突變在結(jié)直腸癌中相當(dāng)常見，其比率約為50%-80%，但是EGFR小分子抑制劑在結(jié)直腸癌中基本上沒有市場，只是在臨床應(yīng)用上批準(zhǔn)的藥物主要為EGFR單克隆抗體，即西妥昔單抗（愛必妥）與帕尼單抗兩種藥物。

由于帕尼單抗和西妥昔單抗的作用機(jī)制均為抑制EGFR ，常見的不良反應(yīng)為皮疹，腹瀉等。

此外，疾病的發(fā)病部位也會對藥物的選擇產(chǎn)生影響。目前越來越多的證據(jù)表明，位于
左側(cè)的結(jié)腸癌（包括直腸）
患者使用
西妥昔單抗或者帕尼單抗
類的藥物獲益更加明顯。對于RAS野生型的患者，如果
腫瘤位于右側(cè)結(jié)腸
的話，在靶向藥物的選擇上，只能選擇抗血管形成類藥物如
貝伐珠單抗
。

病病控制率達(dá)100%，國產(chǎn)創(chuàng)新藥JMT-101橫空出世

2019年，我國自主研發(fā)的、專門針對EGFR ex20in患者的新藥JMT-101已經(jīng)獲得批準(zhǔn)投入臨床試驗(yàn)，以多種實(shí)體瘤為目標(biāo)，向癌癥發(fā)起挑戰(zhàn)。

在2020年ASCO線上會議中，一項(xiàng)使用我國自主研發(fā)的、針對多種實(shí)體瘤的人源化EGFR單克隆抗體創(chuàng)新藥物JMT-101治療晚期大腸癌患者的試驗(yàn)結(jié)果首次公開，JMT-101聯(lián)合mFOLFOX6治療組及聯(lián)合FOLFIRI治療組的客觀緩解率為57.1%，疾病控制率達(dá)到100%，疾病控制時(shí)間超過2年！

最難治KRAS突變：兩款新藥躍躍欲試

KRAS突變在結(jié)直腸癌中的陽性率最高可以達(dá)到32%~40%，為最常見的突變類型之一。但針對這一靶點(diǎn)，臨床上長期缺乏精準(zhǔn)醫(yī)療方案，患者預(yù)后較差。

但醫(yī)學(xué)研究者并沒有因此望而卻步，目前有兩款KRAS抑制劑的研發(fā)進(jìn)度遙遙領(lǐng)先于其他藥物，已經(jīng)在權(quán)威會議或雜志上公開了初步研究數(shù)據(jù)。

AMG510：疾病控制率達(dá)76.2%，療效安全兩手抓

Sotorasib（AMG510）是首款抵達(dá)臨床階段的KRAS G12C抑制劑，曾獲孤兒藥稱號，又遙遙領(lǐng)先其它同類藥物，率先在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上獲得了FDA突破性療法的指定。

根據(jù)已經(jīng)發(fā)布于2020年ESMO大會亞洲分會上的數(shù)據(jù)，AMG510在多種消化系統(tǒng)腫瘤的治療中展現(xiàn)出了良好的安全性與初步療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示，AMG510治療42例KRAS G12C突變型結(jié)直腸癌（大腸癌）患者，緩解率7.1%，疾病控制率達(dá)到了76.2%。絕大多數(shù)患者對于治療的耐受性良好，安全性較好。

MRTX849：新藥疾病控制率94%，聯(lián)合用藥成潮流

Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突變的新型藥物，臨床前研究已經(jīng)證實(shí)了其對于KRAS G12C突變具有良好的抑制效果，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1試驗(yàn)中，納入的均為KRAS G12C突變陽性、無法切除或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌或結(jié)直腸癌患者，單藥治療客觀緩解率分別為45%和
17%
，疾病控制率更是高達(dá)96%和
94%
；在其他實(shí)體瘤的治療中，子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、卵巢癌和膽管癌的患者各1例，均達(dá)到了臨床部分緩解，2例闌尾癌患者疾病穩(wěn)定，全部6例患者均在繼續(xù)接受治療。

研究者未來還將進(jìn)一步驗(yàn)證聯(lián)合用藥的療效，例如，MRTX849聯(lián)合派姆單抗治療非小細(xì)胞肺癌，與西妥昔單抗聯(lián)合治療結(jié)直腸癌，SHP-2抑制劑TNO-155聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌，和與阿法替尼聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌等。

其他靶向藥層出不窮：尤其是NTRK、VEGF、MSI

NTRK

約1~5%的結(jié)腸癌患者出現(xiàn)NTRK融合，建議進(jìn)行NGS檢測。

目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了拉羅替尼和恩曲替尼用于NTRK融合陽性的實(shí)體瘤患者。

VEGF

目前已獲批的可用于結(jié)直腸癌的抗血管生成藥物有：貝伐單抗、瑞戈非尼、阿柏西普、雷莫蘆單抗、呋喹替尼。

MSI

預(yù)后優(yōu)劣順序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突變型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突變型。

目前可以應(yīng)用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有派姆單抗、納武單抗及易普利單抗。

95%的結(jié)直腸癌患者都是MSS型
  ，這類患者往往對免疫治療的效果不佳，臨床迫切需要更加有效的治療方案。其中針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，2020年6月ASCO會議上，報(bào)告了
  PolyPEPI1018疫苗
  作為維持治療的I期研究結(jié)果，入組的11名MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）的患者對疫苗耐受性良好。

免疫治療

專門針對結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的疫苗橫空出世

Oncovax疫苗是采用患者自體大腸癌細(xì)胞開發(fā)的自體腫瘤細(xì)胞疫苗，用于在大腸癌切除后對患者進(jìn)行輔助治療。

該疫苗是一種由經(jīng)照射后無增殖和無致瘤性但具有代謝活性的自體腫瘤細(xì)胞與活減毒分枝桿菌——TICE® BCG 結(jié)合而成的患者自體腫瘤細(xì)胞疫苗。通過從切除的大腸癌組織中提取、純化腫瘤細(xì)胞，再經(jīng)放射處理，然后接種給患者，針對手術(shù)后可能仍存在于患者體內(nèi)的殘留癌細(xì)胞產(chǎn)生有效和個(gè)性化的免疫應(yīng)答。殺滅殘留癌細(xì)胞是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

該項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。在患者分期分析中，OncoVAX® 對Ⅲ期結(jié)腸癌患者無顯著療效，但可明顯延長Ⅱ期結(jié)腸癌患者的無復(fù)發(fā)期，并且總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低。在5.8年的中位隨訪期間，OncoVAX® 明顯延長了無復(fù)發(fā)間期，提高了5 年OS 和無復(fù)發(fā)生存率等，所有這些試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

晚期結(jié)直腸癌具有較高的死亡率，幾乎沒有更有效的治療方法。幸運(yùn)的是，近些年來的CAR-T研究成果給晚期結(jié)直腸癌患者帶來了新的希望！

新型CAR-T療法抗癌效果翻倍！多種新型靶標(biāo)挑戰(zhàn)結(jié)直腸癌！

針對CEA陽性CRC患者，CAR-T療法安全又有效

靶點(diǎn)：CEA

癌胚抗原（CEA）是具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物。

此項(xiàng)研究主要以5個(gè)遞增劑量的CAR-T細(xì)胞治療10例CEA陽性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，結(jié)果并未顯示出與CAR-T治療相關(guān)的嚴(yán)重毒副反應(yīng)事件
，有7例患者治療后病情穩(wěn)定，其中2例患者病情穩(wěn)定超過30周，另外2例患者腫瘤病灶縮小，多數(shù)患者血清CEA水平明顯下降甚至可觀察到有CAR-T細(xì)胞的增殖，
并對于CEA陽性患者來說，高劑量CAR-T細(xì)胞治療可以耐受。

該研究表明，CAR-T細(xì)胞治療CEA陽性的結(jié)直腸癌的有效性和安全性是極為可觀的。

典型病例示意圖

患者P9的PET/CT顯示腫瘤活性明顯減弱

通過MRI觀察到患者P10的一個(gè)肝臟病變發(fā)生萎縮

靶向EpCAM抗原的CAR-T的殺傷作用不可小覷

上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM），又名CD326，是一種跨膜糖蛋白，在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，且已被用于結(jié)直腸癌治療。

在一項(xiàng)山西醫(yī)科大學(xué)的研究論文中，研究人員用轉(zhuǎn)染T細(xì)胞構(gòu)建靶向EpCAM抗原的CAR-T細(xì)胞（抗EpCAM-CAR-T），將裸鼠分為CAR-T組（注射轉(zhuǎn)染EpCAM-CAR的T細(xì)胞）、空載體組（注射轉(zhuǎn)染空載體的T細(xì)胞）、T細(xì)胞（注射普通T細(xì)胞）和空白組（注射培養(yǎng)基），每組6只。

結(jié)果通過解剖裸鼠，剝離瘤體，進(jìn)行肉眼觀察，并用容積法測量瘤體體積。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EpCAM-CAR-T組的瘤體最輕（2.31g），平均體積最小（281.01mm3），如下圖所示。

瘤體對比圖.png

這結(jié)果表明，EpCAM-CAR-T細(xì)胞對EpCAM陽性結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)揮了殺傷作用。

生存期翻5倍！新型CAR-T療法將開展人體試驗(yàn)

來自Jefferson Health的Sidney Kimmel癌癥中心(SKCC)的研究人員表示，
CAR-T細(xì)胞療法可以成功殺死腫瘤(結(jié)直腸癌)并預(yù)防小鼠疾病模型中腫瘤的轉(zhuǎn)移性生長。

這款結(jié)腸直腸癌的腫瘤抗原稱為GUCY2C。
Jefferson藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療系主任，Scott Waldman博士將該抗原鑒定為
結(jié)腸直腸癌的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

為了更精準(zhǔn)的模擬人類晚期疾病，在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，Snook博士及其同事還研究了發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌小鼠模型，這是結(jié)直腸癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的常見部位。結(jié)果顯示：
接受CAR-T治療的小鼠在100天內(nèi)存活，并且無轉(zhuǎn)移，而對照組的平均存活時(shí)間僅為20天，這意味著接受CAR-T治療的小鼠生存期是對照組的5倍！

生存期翻5倍.jpg

國內(nèi)CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤臨床研究進(jìn)行中

除了上述提到的比較突出的研究外，CAR-T治療結(jié)直腸癌的主要靶點(diǎn)還包括CD133、EGFR、HER2等。目前國內(nèi)正在積極開展實(shí)體瘤的CAR-T臨床研究，并不僅限于結(jié)直腸癌。

近年來，科學(xué)家們已經(jīng)做出了相當(dāng)大的努力來開發(fā)新的方法攻克結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的障礙，并采用優(yōu)化策略用于針對這些特定適應(yīng)癥的CAR-T療法。我們期待著，越來越多的臨床前/臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示CAR-T細(xì)胞療法治療結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的真正實(shí)力。

本文為無癌家園原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載需授權(quán)

無癌家園網(wǎng)提醒：

本文涉及的新藥和技術(shù)處于臨床研究階段，細(xì)胞治療技術(shù)目前尚無確切療效。本文數(shù)據(jù)來源于發(fā)表的論文，真實(shí)可靠。患者參加臨床試驗(yàn)應(yīng)在醫(yī)生的監(jiān)管下，在醫(yī)院正規(guī)使用。無癌家園網(wǎng)不建議患者自行使用本文涉及的新藥新技術(shù)。