KRAS 突變疾病模型精選

RAS

RAS是第一個被發現的人類腫瘤基因（oncogene）。Harvey和Kirsten等人在60年代分別發現了類似于RSV的逆轉錄病毒攜帶的老鼠腫瘤基因Hras和Kras。1982年，Weinberg等實驗室在人類膀胱癌細胞T24/EJ中也發現了HRAS，使得RAS成為第一個被發現的人類腫瘤基因。50多年過去后，RAS基因被發現是腫瘤中最常見的突變基因之一，30%的腫瘤攜帶RAS變異，如果算上RAS調控因子和信號通路上下游的變異，幾乎覆蓋所有腫瘤，RAS變異每年造成一百萬以上的病人死亡，無愧是腫瘤基因之王。

KRAS靶點

KRAS基因的全名叫Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，翻成中文是“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KRAS基因屬于RAS基因家族。RAS基因家族當中，還有NRAS(neuroblastoma-RAS)和HRAS(Harvey-RAS)。HRAS、KRAS和NRAS，分別定位在11、12和1號染色體上，都參與細胞內的信號傳遞。

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圖1：KRAS 信號通路示意圖

KRAS基因負責編碼K-Ras的蛋白，該蛋白是小GTP酶（small GTPase），將GTP分子轉換成GDP。K-Ras蛋白如同一個開關：當K-Ras傳遞信號時，其需要與GTP分子進行結合來進入激活狀態；而當GTP轉換成GDP時，K-Ras蛋白便會進入失活狀態，停止傳遞信號。K-Ras蛋白屬于MAPK/ERK信號通路途徑的一個重要部分。K-Ras蛋白可將細胞外的信號傳導至細胞核，這些信號與細胞生長和分裂（增殖）、細胞成熟分化有關。

KRAS與GDP或GTP的結合力非常強，它（KRAS）與GTP結合的親合系數在Pico Molar（皮摩爾濃度）級。當KRAS與GDP結合時，沒有激酶活性；而當KRAS與GTP結合時，有激酶活性。野生型的KRAS與GDP結合，還是與GTP結合，受到上游信號調控。當KRAS基因發生致病性突變后，KRAS會一直保持與GTP結合，K-Ras蛋白將處于持續激活的狀態，并不斷激活下游信號通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等），進而刺激細胞增殖、遷移，導致腫瘤的形成。

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KRAS基因突變占RAS基因突變總數的85%（NRAS-12%次之，HRAS-3%最少）。在人類癌癥中，KRAS基因突變出現在90%以上的胰腺癌中，40%以上的結腸癌中，17%的子宮內膜癌中，20%以上的肺癌中（大多為NSCLC）。它也會在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌癥類型中出現。

在KRAS的基因突變中，97%突變是第12號或者第13號氨基酸殘基發生了突變。其中最主要的是G12D、G12V、G12C、G12A、G13D這五種突變。

KRAS突變靶點藥物研發進展

1. Sotorasib (AMG510) Amgen

Sotorasib (AMG-510) 是一種有效的，有選擇性的 KRAS G12C 共價抑制劑。Sotorasib 將 KRAS G12C 鎖定在非活躍的 GDP 約束狀態，在這種狀態下，KRAS處于安全的關閉狀態，無法結合到GTP上，實現對KRAS突變不可逆的抑制。2021年5月28日，美國FDA批準了針對KRAS基因突變的首款靶向藥物Lumakras（Sotorasib）上市，代號為AMG510，中文名索托拉西布。AMG510獲批的適應癥：至少經過一次系統治療且病情進展的KRAS基因G12C突變陽性非小細胞肺癌。AMG510的上市打破了KRAS 靶點不可成藥的魔咒。

2. Adagrasib（MRTX849） Mirati Therapeutics

Adagrasib（阿達格拉西布，MRTX849）是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優化口服抑制劑。通過在非活性狀態下與KRAS G12C不可逆轉地選擇性結合，阻止其發送細胞生長信號并導致癌細胞死亡。經過初步的人體臨床試驗證實，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）及其他實體腫瘤時表現出可喜的安全性和抗癌活性。2021年6月24日，美國食品藥品監督管理局（FDA）已授予Adagrasib突破性療法認定，用于治療先前接受過全身治療的攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

3. MRTX1133 Mirati Therapeutics

MRTX1133是選擇性和可逆KRAS-G12D抑制劑，可抑制激活和失活狀態狀態的KRAS G12D突變體細胞，但不抑制KRAS野生型腫瘤細胞，MRTX1133對KRAS G12D的特異性是野生型KRAS的1000倍以上。該分子目前處于臨床前研究階段，現有數據顯示出較好的開發潛力。

4. BI-2852 Boehringer-Ingelheim

BI-2852是基于藥物結構設計的 switch SI/II 口袋的 KRAS 抑制劑，其通過基于結構的藥物設計具有納摩爾親和力。BI-2852可阻斷 GEF，GAP 和效應子與 KRAS 的相互作用，抑制下游信號傳導。具有對KRAS 突變細胞抗增殖作用。

5. KRAS G12C抑制劑的聯合用藥

近期有研究者將AMG 510、MRTX 849與HER2，EGFR, SHP2, PI3K, AKT和MEK等抑制劑分別組合進行聯合用藥嘗試。發現：MEK抑制劑與AMG510的組合在多種情況下具有協同作用，MAPK抑制劑與AMG 510聯用能夠消除可能限制療效或誘發耐藥性的殘留信號通路；MRTX849和HER2家族抑制劑阿法替尼、CDK4/6抑制劑Palbociclib、SHP2抑制劑RMC-4450以及mTOR通路抑制劑等小分子抑制劑的組合具有良好的前景。

6. 靶向KRAS上下游通路靶點的抑制劑

靶向KRAS信號通路的上游與下游調控蛋白成為抑制KRAS通路的一個熱門的研究方向。

目前在研發階段的KRAS上下游通路靶點抑制劑如下圖3所示。

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