撰文｜xiao xia

編輯｜王多魚

排版｜水成文

結直腸癌（CRC）是一種常見的癌癥，它始于一種稱為息肉的癌前病變。結腸直腸息肉是由結腸上皮內層的增殖與凋亡障礙引起的。管狀腺瘤性息肉（TAP）和無蒂鋸齒狀息肉（SSP）是兩種具有較高惡性潛能的癌前病變，它們的外觀和分子特征明顯不同。迄今為止，還沒有研究報道 TAP 和 SSP 病變之間的微生物群的組成和功能差異。

我們的腸道中定殖了超過1000種細菌，它們組成了腸道微生物群，也是人類身體健康的基礎之一。腸道微生物群的改變與結直腸息肉有關。某些細菌已被確定為可能的致癌驅動因素，這些細菌通過毒力機制促進腫瘤發展，表明細菌的慢性感染和炎癥有助于腫瘤的發生和發展。然而，細菌在息肉發展中的作用尚不清楚。

2021年9月17日，華盛頓大學的研究團隊在 Cell 子刊 Cell Host ＆ Microbe 上發表了題為：Genomic and functional characterization of a mucosal symbiont involved in early-stage colorectal cancer 的研究論文。

該研究發現脆弱擬桿菌與息肉附近粘膜中炎性細胞因子的水平之間存在相關性。來自息肉患者的脆弱擬桿菌通過 Toll 樣受體 4 激活 NF-κB，誘導促炎反應，并富含與 LPS 生物合成相關的基因。該研究通過突出菌株特異性基因組和蛋白質組差異，以及微生物組中更廣泛的組成差異，證明了脆弱擬桿菌促進結腸息肉的癌變，可以作為結直腸癌的風險預測指標。

研究團隊招募了 40 名接受常規結腸鏡檢查的患者。患者年齡在 50 至 75 歲之間，其中 2/3 是女性。活檢息肉的組織學分析顯示，51% 的患者患有管狀腺瘤性息肉 （TAP），23% 患有無蒂鋸齒狀息肉（SSP），13% 患有良性增生性息肉（HP），剩余的13% 沒有病變，被作為健康對照。

研究團隊對 TAP 和 SSP 息肉活檢樣本進行了免疫組化染色和宿主細胞因子水平測定，他們觀察到上皮細胞過度增殖，并檢測到促炎標志物 IL-17、IL-12p40、巨噬細胞炎癥蛋白和髓過氧化物酶的粘膜炎癥跡象。

腸道炎癥與腸道微生物群組成的變化有關。因此，研究團隊通過 16S rRNA 測序分析了一部分患者近端結腸的粘膜微生物群，看看這是否可以解釋在宿主組織中觀察到的表型差異。正如預期的那樣，他們發現與息肉相關的微生物群的組成不同于健康組織。其中 TAP 組織主要包含擬桿菌，SSP 組織以變形菌為主，健康對照活檢中主要包含厚壁菌。

由于對息肉微生物組的研究很少，因此將細菌培養與基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜（MALDI TOF MS）結合的培養組學使他們能夠評估和比較在組間細菌的組成與功能。當與 16S 測序鑒定的細菌相比時，他們發現培養組學分析出更多的擬桿菌，這些細菌主要來自 TAP 患者的組織，然后是 SSP，最后是健康對照。對擬桿菌屬的分析表明，擬桿菌中分別超過 80% 和 60% 是來自 TAP 或 SSP 的脆弱擬桿菌，健康對照中只有不到20%的脆弱擬桿菌。

經過仔細檢查，研究團隊發現，與來自無息肉個體的脆弱擬桿菌相比，來自息肉患者的脆弱擬桿菌在誘發炎癥的能力方面更為強大。全基因組測序揭示了脆弱擬桿菌在其基因組中攜帶編碼莢膜多糖 A（PSA）和 6 型分泌系統（T6SS）的基因，它們還攜帶可改善腸道黏膜附著的粘附素，以及各種抗生素抗性基因（cepA、tetQ和ermF）的存在，可使脆弱擬桿菌抵抗抗生素清除。

除了可以通過 TLR2 檢測到的多糖和脂蛋白外，脆弱擬桿菌還產生一種獨特的 LPS，已被證明與TLR4弱結合。使用 TLR4/MD2 和 NF-κB 依賴性螢火蟲熒光素酶報告基因轉染的細胞，與來自健康對照患者的細菌分離物相比，來自息肉患者的脆弱擬桿菌能夠在更大程度上顯著激活 TLR4。蛋白質組學差異解釋了 TLR4 的不同刺激并導致 TAP 和 SSP脆弱擬桿菌的促炎表型。與 PF 分離株相比，息肉患者分離株中顯著富集編碼參與 LPS 生物合成的糖基轉移酶的基因。已有研究報道TLR4 將 LPS 識別為微生物配體并且 LPS 可以通過 TLR4 發出信號以誘導 IL-12p40 和 IL-1β，LPS 生物合成的差異很可能解釋了脆弱擬桿菌分離株之間觀察到的表型差異。此外，與健康對照粘膜組織相比，TAP 和 SSP 組織切片中的LPS染色更強。

綜上所述，這項工作表明癌前結腸息肉微環境富含刺激TLR4而不是TLR2 的脆弱擬桿菌，導致促炎細胞因子的誘導。在息肉形成的早期階段，發炎的腸道微環境允許富含 LPS 生物合成基因的脆弱擬桿菌進行定植。這些細菌通過 TLR4 激活 NF-kB 并誘導炎癥，直接促進結腸腫瘤的生長。這項研究的發現為微生物群誘導結直腸癌能力的潛在機制提供了基本見解，并且在發現潛在的基于微生物群的結直腸癌診斷和治療靶點方面向前邁進了一步。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.08.013