免疫療法是腫瘤治療領域的革命性進展，腫瘤內I型干擾素（IFN）的水平與包括結腸癌、黑色素瘤和三陰性乳腺癌等在內的多種腫瘤預后密切相關。雖然目前臨床上可以通過注射重組人IFN提高其瘤內水平，但其腫瘤靶向性差、療效低，易產生明顯的全身免疫毒性。而化療藥物、分子靶向藥物以及表觀遺傳藥物雖然也能在一定程度上誘導腫瘤內IFN表達，但由于特異性差，效果也不理想，特別是瘤內IFN的上調會不可避免地誘導多種免疫檢查點分子表達，促使腫瘤發生免疫逃逸進而產生免疫耐受。因此，如何選擇性提高瘤內IFN等免疫分子水平，并同時克服其誘導的免疫耐受，是腫瘤免疫治療領域亟待解決的重大科學問題。2021年9月27日，中國科學院上海藥物研究所李亞平課題組在 Nature Nanotechnology 期刊上發表了題為：
T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy
的研究論文。該研究通過工程化T淋巴細胞膜修飾干擾素表觀遺傳納米誘導劑改善腫瘤免疫治療，創造性地構建了一種“精準遞送+智能釋藥一體化”的仿生納米囊泡，揭示了該納米遞藥系統的作用機理，取得了腫瘤特異性干擾素誘導并同時克服免疫耐受的重大突破。針對上述臨床重大需求，上海藥物所研究員張鵬程和李亞平團隊首先通過基因工程化技術構建了高表達程序性死亡受體-1
（PD-1）
的T細胞，并獲得該工程化細胞的細胞膜囊；隨后又用其包裹負載賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1
（LSD1）
抑制劑ORY-1001的白蛋白納米粒；最后，他們以還原敏感穿膜肽M70對其進行表面修飾，獲得了表觀遺傳調控納米囊泡
（OPEN）
。圖：A. PD1過表達CTLL-2細胞的構建和負載ORY-1001納米囊泡（OPEN）的制備。B. OPEN被腫瘤細胞PDL1識別并入胞，上調IFN表達，增加腫瘤微環境內T細胞浸潤并促進細胞毒性T細胞（CTL）活化，同時阻斷PDL1介導的免疫逃逸。C. OPEN特異性靶向腫瘤，顯著上調瘤內IFN表達，促進抗原遞呈，提高腫瘤中細胞毒性T細胞浸潤并有效解除ORY-1001造成的免疫抑制。D. OPEN顯著抑制乳腺癌和黑色素瘤的生長。
研究人員發現，在靜脈注射后，OPEN能特異性靶向腫瘤，高效誘導瘤內IFN分泌，上調腫瘤細胞PD-L1和主要組織相容性復合體-I
（MHC-I）
等的表達，并進一步促進OPEN攝取，產生自增強效應，將瘤中細胞毒性T細胞浸潤增加了29倍，顯著降低ORY-1001的免疫副作用，在動物模型上有效抑制三陰性乳腺癌、黑色素瘤或結腸癌的生長。該研究開拓了“精準遞送+智能釋藥一體化”技術調控表觀遺傳、克服免疫耐受、改善腫瘤免疫治療的新方向，為提高包括IFN在內的兼具抗癌活性和促進免疫逃逸的活性分子療效以及降低其免疫副作用提供了新思路。上海藥物所博士研究生翟藝慧和上海交通大學仁濟醫院博士研究生王金名為該論文共同第一作者，李亞平和張鵬程為共同通訊作者。該研究工作同時得到了國家自然科學基金、中國科學院青年創新促進會和山東省自然科學基金的支持。中國科學院院士、國家納米科學中心主任
趙宇亮
認為，該研究成果首次報道了納米藥物遞釋系統
（NDDS）
運載表觀遺傳藥物并與免疫療法相結合，克服免疫耐受，提高了表觀遺傳調控的特異性和免疫療法的效果，具有顯著的原創性和獨特性。“成功解決了表觀遺傳藥物具有的兩面性難題，是采用NDDS提高癌癥免疫療法效果和安全性的一個里程碑式新進展。”中國工程院院士
郝希山
表示，該研究首次將表觀遺傳藥物仿生納米化并與免疫療法相結合，實現了表觀遺傳藥物的腫瘤靶向遞送和免疫檢查點阻斷效應，成功解決了表觀遺傳療法的特異性差和效果具有兩面性兩大關鍵難題，是表觀遺傳療法與免疫療法有效結合治療腫瘤的一個重大進展。https://www.nature.com/articles/s41565-021-00972-7
