編者按：已有多項研究顯示HBV感染會增加多種肝外疾病的發生風險。近日，又有兩項相關方面的研究發表，1）來自歐洲研究團隊的前瞻性病例對照合作研究結果顯示慢乙肝患者頸動脈斑塊和亞臨床動脈粥樣硬化的發生率更高，HBV感染可能是慢乙肝患者的心血管危險因素；2）首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院的石漢平教授團隊和唐山市開灤總醫院的劉四清教授團隊聯合發表的研究顯示HBV感染與偶發性結直腸癌（CRC）的風險之間存在顯著關聯。

·【研究一】 未接受治療的HBeAg陰性慢乙肝患者存在頸動脈斑塊和亞臨床頸動脈粥樣硬化的風險

研究方法

在意大利和西班牙的兩家三甲醫院進行前瞻性病例對照合作研究。從2016年5月至2017年4月在門診入組慢性HBV感染者和健康受試者。慢性HBV感染者入組條件：HBsAg陽性大于6個月，HBeAg陰性，未接受過抗病毒治療，并且既往沒有心血管事件、肝移植、HCV、HDV或者HIV感染、肝癌病史或者混合病因的肝病。評估HBeAg陰性慢性乙型肝炎病毒感染階段是否影響頸動脈斑塊和亞臨床動脈粥樣硬化的存在。

患者特征

最終納入402例受試者。201例慢性HBV感染者，其中49例HBeAg陰性慢乙肝（CHB）患者，152例非活動性HBsAg攜帶者（IHCs）。201例健康受試者按照性別、年齡和BMI進行匹配作為對照組。男性占54.2%，較常見的心血管危險因素為吸煙（33.3%）、飲酒（25.8%）和血脂異常（19.9%）。在慢性HBV感染者中大多數患者為白種人（68.2%），中位年齡為47歲。CHB組和IHCs組的人口特征無顯著差異，血脂異常在IHCs患者中更為常見，而其余心血管危險因素的患病率相似。CHB組患者的ALT、HBV DNA、HBsAg水平及肝硬度值明顯更高。

研究結果

01 HBeAg陰性慢乙肝患者的頸動脈斑塊和亞臨床動脈粥樣硬化的發生率較高

基于醫院的前瞻性隊列研究分析，總體來說，與健康對照組相比慢性HBV感染者頸動脈斑塊（20.9% vs 18.4%）和亞臨床動脈粥樣硬化（24.4% vs 19.4%）的發生率相對更高，但無統計學差異。進一步分析， CHB組患者的頸動脈斑塊（32.7% vs 18.4%，P = 0.048）和亞臨床動脈粥樣硬化（40.8% vs 19.4%，P = 0.003）的發生率則明顯高于健康對照組。IHCs與健康對照組的頸動脈斑塊（17.1% vs 18.4%）和亞臨床動脈粥樣硬化（19.1% vs 19.4%）的發生率相似。

頸動脈斑塊和亞臨床動脈粥樣硬化的發生率（aP < 0.05; bP < 0.01）

02 整體隊列中，年齡 > 50歲和慢乙肝狀態與亞臨床動脈粥樣硬化和頸動脈斑塊的發生獨立相關

整體隊列中多因素分析顯示CHB狀態（OR 1.23, P < 0.001）、年齡＞50歲（OR 1.45, P < 0.001）和糖尿病（OR 1.13, P = 0.028）與亞臨床動脈粥樣硬化獨立相關；CHB狀態（OR 1.18, P = 0.004）、年齡 > 50歲（OR 1.43, P < 0.001）是頸動脈斑塊的獨立危險因素。

按年齡、性別和主要心血管危險因素匹配平衡后，多因素分析結果與整體隊列分析相似，年齡 > 50歲（OR 1.30, P = 0.01）和CHB狀態（OR 1.26, P = 0.03）仍然是頸動脈斑塊的獨立危險因素。

03 年齡 ≤ 50歲的慢乙肝患者亞臨床動脈粥樣硬化和頸動脈斑塊的患病風險仍然存在

CHB患者亞臨床動脈粥樣硬化（40.8% vs 19.1%，P = 0.003）和頸動脈斑塊（32.7% vs 17.1%，P = 0.019）的患病率均顯著高于IHCs患者。按年齡分層，CHB患者亞臨床動脈粥樣硬化和頸動脈斑塊的風險仍然存在。在年齡≤ 50歲的受試者中，CHB患者亞臨床動脈粥樣硬化的患病率為12.5%，IHCs僅為2.2%（P = 0.058）；CHB患者頸動脈斑塊的患病率為12.5%，顯著高于IHCs的1.1%（P = 0.027）。在年齡＞50歲的受試者中，CHB患者和IHCs的亞臨床動脈粥樣硬化和頸動脈斑塊的患病率均較高，但兩者無顯著差異（68.0% vs 45.8%，P = 0.051；52% vs 42.4%，P = 0.284）。

在慢性HBV感染患者隊列研究中，HBeAg陰性感染期 (CHB vs IHCs) 亞臨床動脈粥樣硬化和頸動脈斑塊的發生率及年齡對其的影響

·【研究二】 HBV感染與結直腸癌發生風險顯著相關

研究方法

該研究數據來源于開灤研究，這是一項大型、前瞻性、縱向隊列研究。入組2006年7月至2007年10月，在開灤總醫院及其10家附屬醫院進行基線檢查的18-98歲之間的開灤集團員工（包括退休人員）。

每兩年對所有受試者進行一次隨訪，每位受試者的隨訪從基線檢查結束時開始，并在以下事件發生時終止：結直腸癌、死亡或隨訪結束（2019年12月31日）。

在進行統計分析時，最終共有93390名受試者被納入研究。通過多因素Cox回歸模型、競爭風險分析、敏感性分析和亞組分析來評估HBV感染與新發結直腸癌風險之間的相關性。其中，多因素Cox回歸模型中的模型1為單因素分析；模型2根據年齡（每10年）和性別進行調整；模型3進一步調整了與結直腸癌相關的獨立危險因素。競爭風險分析使用原因別風險模型（CS模型）和部分分布風險模型（SD模型）計算存在競爭風險的結直腸癌的HRCS和HRSD。亞組分析按性別、年齡（年輕、中年、老年）、BMI（正常體重、超重、肥胖）、吸煙狀況和飲酒狀況進行。

受試者篩選的程序

患者特征

最終受試者的平均年齡為51.52 ± 12.43歲， 男性占79.93%。血清HBsAg陽性率為2.8%。血清HBsAg陽性組患者較年輕。

研究結果

01 HBsAg陽性的人群發生結直腸癌的風險顯著增加

中位隨訪11.28年，在93390名參與者中，總共1,071,123人·年期間，448例發生結直腸癌。單因素分析顯示，與血清HBsAg陰性參與者相比，HBV感染與結直腸癌風險之間沒有顯著關系（HR = 1.52，95%CI: 0.95–2.44）。然而，在對潛在混雜因素進行調整后，血清HBsAg陽性的參與者發生結直腸癌的風險顯著增加（HR = 1.85，95%CI：1.15–2.96）。

在競爭風險分析中，調整后的SD模型可以觀察到HBV感染與發生結直腸癌的風險顯著相關（HRSD = 1.77，95%CI：1.11–2.84）。在調整后的CS模型中也發現類似結果（HRCS = 1.79，95%可信區間CI：1.13–2.91）。

不同回歸分析中HBV感染與結直腸癌風險的相關性

在靈敏度分析中，單因素分析顯示，HBV感染結直腸癌風險增加68%相關（HR = 1.68，95%CI:1.05–2.69）。當進一步調整潛在的混雜因素時，這種相關性仍然具有統計學意義（HR = 2.05，95%CI: 1.28–3.30）。

HBV感染與結直腸癌風險的關系 (排除1年內發生結直腸癌的參與者)

肝霖君有話說

這兩項研究顯示HBV感染增加了患者頸動脈斑塊、亞臨床頸動脈粥樣硬化和結直腸癌的發生風險，并且通過年齡分層分析，年輕的慢乙肝患者亞臨床動脈粥樣硬化和頸動脈斑塊的風險仍然存在，因此無論年齡大小，慢性HBV感染者都應積極進行抗病毒治療獲得HBsAg清除，追求臨床治愈，不僅能夠有效阻止肝組織學進展，對于HBV感染人群預防肝外疾病的發生也尤為重要。

參考文獻：

[1] Riveiro-Barciela M, Marcos-Fosch C, Martinez-Valle F, et al. Naive hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients are at risk of carotid atherosclerosis: A prospective study[J]. World J Gastroenterol, 2021, 27(30): 5112-5125.

[2] Liu T, Li W, Zhang Y, et al. Associations between hepatitis B virus infection and risk of colorectal Cancer: a population-based prospective study[J]. BMC Cancer, 2021, 21(1): 1119.