幾十年來，人類在癌癥治療上取得了一系列突破，大部分癌癥的死亡率也隨之下降，反常的是，作為發病率最高的消化道惡性腫瘤，結直腸癌的死亡率卻不降反升！

在之前的研究中，科學家已經發現，高脂飲食（HFD）可能驅動了結直腸癌的生長。近日，高脂飲食引起結直腸癌的證據再添一筆。美國麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology）的Miyeko Mana教授領導的研究團隊詳細闡述了高脂飲食引發結直腸癌背后的分子機制，為結直腸癌的預防和治療提供了新的思路。本研究發表在Cell Reports雜志上。

要看懂這個研究，就先要了解腸道的生理特性。在我們進食后，腸道會分泌消化液來消化食物。但這些消化液會不斷侵蝕腸壁，造成損傷。幸好腸道里有一批干細胞（ISC），能夠不斷分化出新細胞，填補腸壁上的損傷。

然而ISC卻和結直腸癌的發病有關。先前研究表明，在ISC中存在一種高脂肪感受器分子（high-fat sensor molecules），它們能夠感知高脂水平。等到ISC適應高脂飲食時，就會進一步增殖，提高腫瘤的發生風險。

▲ISC內高脂飲食誘發的致癌機制（圖片來源：參考資料 [1]）

其中一種受體感受器就是過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）。PPARs屬于Ⅱ型核激素受體超級家族，能調控基因表達，對細胞癌變有關鍵作用。

體外實驗發現，PPARα和PPARδ參與了ISC的高脂飲食反應，在小鼠模型中，研究團隊分別給予小鼠長期高脂飲食或正常飲食，試圖探索PPARα和PPARδ對腫瘤風險的作用。

在之前的研究中，PPARδ信號通路已被證明在結腸癌發生、發展過程起重要作用。于是，研究團隊先敲除了小鼠的Ppard基因，然而他們仍然觀察到ISC對高脂飲食的適應。因此研究人員猜測PPARα、PPARδ之間存在功能冗余，并通過一系列實驗確定了這種可能性。

▲PPARδ與PPARα功能冗余作用增強了高脂飲食ISC的活性（圖片來源：參考資料 [1]）

接下來，研究人員找到了這兩種PPARs的共同下游靶點，那就是線粒體蛋白Cpt1a。Cpt1a是細胞脂肪酸氧化代謝過程中運輸長鏈脂肪酸至線粒體所必需的一種蛋白，而高脂飲食中恰恰含有豐富的長鏈脂肪酸（LCFAs）。

為了進一步探索Cpt1a蛋白對高脂飲食的作用，研究團隊進行了小鼠的Cpt1a基因敲除實驗。他們發現，Cpt1a的缺失阻止了ISC的擴增和增殖，從而阻止腸道腫瘤的形成，降低癌癥發生風險。

▲Cpt1a介導的脂肪酸氧化促進了高脂飲食ISC的干細胞特性（圖片來源：參考資料 [1]）

綜合這些發現，研究人員門指出高脂食物中的脂肪被分解為游離脂肪酸（free fatty acids）。然后，游離脂肪酸會刺激諸如PPARs的傳感器，啟動下游基因，將脂肪酸轉運到線粒體進行氧化代謝，制造能量來供養ICS繼續繁殖、生長與再生，從而大大增加了基因突變的可能性，誘發了結直腸癌的發生。通過這個研究，高脂飲食導致腫瘤形成的整個過程也終于在研究人員眼前徐徐鋪開。

注：原文有刪減

參考資料:

[1] Mana, M. D.,et, al. (2021). High-fat diet-activated fatty acid oxidation mediates intestinal stemness and tumorigenicity. Cell Reports, 35(10), 109212. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109212

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124721005623?via%3Dihub

[2] Study shows new links between high fat diets and colon cancer. Retrieved June 9, 2021, from https://medicalxpress.com/news/2021-06-links-high-fat-diets-colon.html