今天是世界無(wú)煙日，這日期的選擇還真有些講究。最初，世界無(wú)煙日并沒(méi)有被設(shè)定在5月31日，但考慮到6月1日是國(guó)際兒童節(jié)，所以將無(wú)煙日改定在兒童節(jié)前一天，也是為了起到一定的警示作用，希望下一代免受煙草的危害。

在我國(guó)，吸煙的群體不占少數(shù)。根據(jù)王辰院士團(tuán)隊(duì)5月3日在柳葉刀子刊《Lancet Regional Health-Western Pacific》發(fā)表的研究顯示，我國(guó)的吸煙者總數(shù)約3.08億，而近一半的吸煙者會(huì)因此提早死亡。此外，煙草依賴也是一種致命的慢性非傳染性疾病，我國(guó)的患者人數(shù)高達(dá)1.835億，超過(guò)冠心病、糖尿病、腦卒中等常見(jiàn)慢性疾病患病人數(shù)。

王辰院士在2022年世界無(wú)煙日主題活動(dòng)發(fā)表演講

吸煙，可謂是百害而無(wú)一利，對(duì)于健康的危害不勝枚舉，是誘發(fā)肺癌、胃癌、肝癌等多種癌癥的高危因素之一。根據(jù)BMJ子刊對(duì)2020-2040年中國(guó)大陸吸煙流行趨勢(shì)的預(yù)測(cè)，男性吸煙相關(guān)癌癥的死亡率將從2020年的337.2人/10萬(wàn)人（≈3.4/1000人），上升至2040年的485.6（≈4.9/1000人）；女性則從2020年的157.3上升至240.4/10萬(wàn)人，遠(yuǎn)高于非吸煙者。

近日，香港中文大學(xué)于君教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，吸煙還會(huì)增加結(jié)直腸癌的發(fā)生。研究者發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而改變腸道代謝物且損害腸道的屏障功能，可能會(huì)激活結(jié)腸上皮細(xì)胞的致癌MAPK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)，誘發(fā)結(jié)直腸癌的發(fā)生。該論文發(fā)表于Gut上。

DOI: 10.1136/gutjnl-2021-325021

本實(shí)驗(yàn)中，研究者將雄性C57BL/6小鼠分為兩組，一組小鼠每天2小時(shí)暴露于香煙煙霧中，另一組則置于潔凈空氣中，持續(xù)28周。

在實(shí)驗(yàn)之初，研究者給所有小鼠都注射了致癌物偶氮甲烷（AOM，廣泛用作一種基質(zhì)引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)生結(jié)腸腫瘤，從而研究癌癥預(yù)防物和癌癥形成機(jī)制），每周1次，連續(xù)6周，以有效誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸癌。28周后，兩組小鼠均犧牲，來(lái)觀察結(jié)直腸腫瘤的情況。

實(shí)驗(yàn)具體操作

對(duì)比兩組情況發(fā)現(xiàn)，暴露于香煙煙霧中會(huì)顯著提高結(jié)腸腫瘤的發(fā)病率，香煙煙霧暴露組的結(jié)直腸腫瘤的數(shù)量和大小明顯高于無(wú)煙組（p<0.01）。（見(jiàn)下圖B）

進(jìn)一步觀察腸道的變化情況，研究者發(fā)現(xiàn)，與無(wú)煙對(duì)照組的小鼠相比，香煙煙霧暴露組的結(jié)直腸上皮細(xì)胞增殖相對(duì)比較活躍。具體表現(xiàn)為Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量顯著上升，細(xì)胞增殖蛋白標(biāo)記物，即增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的表達(dá)水平也明顯升高。（見(jiàn)下圖E和F）

香煙暴露組和無(wú)煙對(duì)照組的結(jié)直腸腫瘤情況對(duì)比

那么，吸入香煙煙霧是如何一步一步地導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生呢？

研究者使用鳥(niǎo)槍法宏基因組對(duì)小鼠的糞便進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在基線沒(méi)有顯著差異的前提下，28周的香煙煙霧暴露使得實(shí)驗(yàn)組小鼠的腸道菌群組成發(fā)生明顯改變，有20種腸道微生物的數(shù)量發(fā)生變化！

其中，E. lenta和頭葡萄球菌（Staphylococcus capitis）數(shù)量增加，而腸道有益菌包括羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri）、狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）和多氏擬桿菌（Bacteroides dorei）則在香煙煙霧的暴露中被耗盡。

該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，香煙煙霧改變了小鼠的腸道微生物群組成以及微生物的相互作用。此外，香煙煙霧組小鼠腸道中增長(zhǎng)的菌落會(huì)與有益菌形成拮抗作用，導(dǎo)致腸道菌群生態(tài)網(wǎng)絡(luò)的破壞。

香煙煙霧暴露導(dǎo)致腸道微生物的組成變化

腸道微生物群組成改變后，其相關(guān)代謝物自然會(huì)隨之改變。與無(wú)煙對(duì)照相比，吸煙暴露組小鼠的糞便中有41種代謝物發(fā)生了改變，而這些改變的代謝物在不同的代謝組信號(hào)途徑中被富集或耗盡。

比如，膽汁酸代謝物在實(shí)驗(yàn)組小鼠的結(jié)腸中顯著增加，尤其是牛磺脫氧膽酸（TDCA），而TDCA是一種已知致癌物。為了確定腸道菌群和代謝物的潛在聯(lián)系，研究者使用Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，前面提及的E. lenta與TDCA具有最顯著的正相關(guān)，而兩種有益菌，詹氏乳桿菌（L. jensenii）和卷曲乳桿菌（L. crispatus），則和TDCA呈負(fù)相關(guān)。因此，研究者認(rèn)為，腸道微生物失調(diào)和代謝物的改變可能共同促成了結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。

此外，研究者還發(fā)現(xiàn)香煙煙霧明顯降低了閉合蛋白3（Claudin-3）和緊密粘連蛋白1（ZO-1），但增加小鼠血清脂多糖（LSP）的水平，顯示香煙煙霧會(huì)導(dǎo)致腸道屏障功能受損。

癌癥相關(guān)基因分析顯示，TDCA是激活MAPK/ERK途徑的配體，MAPK/ERK信號(hào)通路的激活與TDCA水平存在正相關(guān)的關(guān)系，因此暴露于香煙煙霧組的小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的致癌MAPK/ERK信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。

也就是說(shuō)，香煙煙霧暴露導(dǎo)致腸道菌群豐度和組成的改變僅是第一步，但會(huì)產(chǎn)生“多米諾效應(yīng)”——引發(fā)腸道菌群代謝物的改變，進(jìn)一步導(dǎo)致腸道屏障功能受損以及致癌性MAPK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)，最終誘發(fā)結(jié)直腸癌。

為了證明香煙煙霧確實(shí)引發(fā)小鼠腸道菌群的失調(diào)，研究者還增加了一步——將暴露于香煙煙霧組小鼠的腸道微生物群移植至常規(guī)小鼠體內(nèi)。同樣，得到了相似的結(jié)果，即導(dǎo)致腸道屏障的損傷與致癌MAPK/ERK通路的增強(qiáng)，增加被移植小鼠發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的可能性。

這項(xiàng)研究表明，吸煙會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群組成的改變，進(jìn)而誘發(fā)結(jié)直腸癌。相反與繼續(xù)吸煙者相比，戒煙可以有效提高結(jié)直腸癌的特異性生存率。因此，研究者認(rèn)為，戒煙能夠重建健康的腸道菌群，是預(yù)防結(jié)直腸癌的實(shí)用方法之一。

眾所周知，吸煙有害健康。但對(duì)于煙草依賴的人來(lái)說(shuō)，戒煙的確不是一件容易的事兒。鑒于今天是世界無(wú)煙日，不如就從今天開(kāi)始，從逐漸減少到最終遠(yuǎn)離，珍惜自己和身邊人的身體健康。

參考資料

[1]Bai X, Wei H, Liu W, et alCigarette smoke promotes colorectal cancer through modulation of gut microbiota and related metabolitesGut Published Online First: 06 April 2022. doi: 10.1136/gutjnl-2021-325021

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[3]Liu Z, Li YH, Cui ZY, Li L, Nie XQ, Yu CD, Shan GL, Zhou XM, Qin R, Cheng AQ, Chung KF, Chen ZM, Xiao D, Wang C. Prevalence of tobacco dependence and associated factors in China: Findings from nationwide China Health Literacy Survey during 2018-19. Lancet Reg Health West Pac. 2022 May 4;24:100464. doi: 10.1016/j.lanwpc.2022.100464. PMID: 35538934; PMCID: PMC9079698.

‍撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

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