上回：咱們已經了解了ADC藥物的作用機理。

本文，咱們具體盤點已經上市的ADC藥物及其適應癥，用來供臨床醫師和患者參考。

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三代ADC特點

根據各個階段ADC的技術特點

把ADC分為三代：

（圖源：網絡）

第一代：以Mylotarg為代表，脫靶毒性高，藥物效力低

Mylotarg

是全球首個上市的ADC藥物，也是獲得 FDA 加速批準的所有新藥中第一個退市的藥物，同時又是第一個退市后又上市的 ADC 藥物。該藥原研公司為輝瑞，由靶向CD33的單抗與抗腫瘤抗生素卡奇霉素偶聯而成。2000年被FDA批準用于治療急性粒細胞白血病（AML），但由于致死性的細胞毒性，于2010年輝瑞收購惠氏后主動撤市對其進行了一系列調整，尤其在“給藥方案”上進行了優化，降低一次性給藥劑量降低毒性（由9mg/㎡降低至 3mg/㎡），隨后在2017年重新上市經FDA批準上市。

第二代：以Adcetris和Kadcyla為代表，臨床療效和安全性良好，但治療窗口窄

Adcetris

是 Seattle Genetics和千禧制藥（2008年被武田收購）合作開發的ADC，由靶向CD30蛋白的一種單克隆抗體和一種微管破壞劑（單甲基auristatin E，MMAE）通過一種蛋白酶敏感的交聯劑偶聯而成，其獲批的適應癥主要集中在“經典霍奇金淋巴瘤”和“間變性大細胞淋巴瘤”。它是第一個特定用于間變性大細胞淋巴瘤的新藥，它還是過去近40年以來 FDA 批準的第一個難治性霍奇金淋巴瘤的一線用藥，是重新定義CD30陽性淋巴瘤治療的標桿產品，該藥也于2020年5月在中國獲批上市。

Kadcyla

研發公司是羅氏，是一種HER2靶向的抗體藥物結合物。2013年2月獲批上市后滿足了對一線治療耐藥的乳腺癌患者的治療需求，它是全球第一個獲批用于乳腺癌的 ADC，因此在已上市ADC藥物中表現較好。全球 ADC 藥物的開發中，乳腺癌是所有實體瘤中研究的最多的腫瘤。該藥是中國批準上市的首個抗體偶聯藥物，獲批適應癥是接受了紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

第三代：Enhertu、Besponsa、Padcev等為代表，提高了藥物的穩定性和藥代動力

Enhertu

盡管Kadcyla在乳腺癌上取得了不俗的表現，但胃癌和NSLCL 均宣告失敗。而最有潛力彌補這個遺憾的，當屬同類品種Enhertu。Enhertu 原研公司為日本第一三共，是由曲妥珠單抗與依喜替康衍生物組成的ADC藥物。II期臨床數據顯示，Enhertu 單藥使用的客觀緩解率（ORR）為 60.9%，疾病控制率達 97.3%。其臨床價值不言而喻。該藥在胃癌、結直腸癌、肺癌等多個癌癥的治療中展現非凡潛力

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11款已上市的ADC藥物和腫瘤領域適應癥

目前全球共上市11款ADC，分別是武田/Seage的Adcetris、羅氏的Kadcyla、輝瑞/惠氏的Besponsa和Mylotarg、阿斯利康的Lumoxiti、羅氏的Polivy、第一三共/阿斯利康的Enhertu、Immunomedics的Trodelvy、GSK的Blenrep、Rakuten Medical的Akalux。

其中，進入中國市場的ADC藥物有2個：2020年1月羅氏的Kadcyla（注射用恩美曲妥珠單抗）和2020年5月Seagen/武田的Adcetris（維布妥昔單抗）批準上市。

（1）血液系統惡性腫瘤

①Mylotarg

Mylotarg，中文“吉妥珠單抗”于2000年首次上市的第一代ADC代表藥物，批準用于治療CD33+急性髓細胞白血病復發（AML）。由細胞毒性制劑卡奇霉素（calicheamicin）和靶向CD33的一種單克隆抗體偶聯而成。CD33是一種抗原蛋白，在高達90%患者的AML細胞上表達。當Mylotarg結合至細胞表面的CD33抗原時被吸收進入細胞內，釋放出卡奇霉素導致細胞死亡。

②Adcetris

維布妥昔單抗，由Seattle Genetics（西雅圖遺傳）和Millennium Pharmaceuticals/Takeda Oncology（武田制藥）聯合開發，該藥已在美國，歐洲和日本批準用于霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤。

③Besponsa

中文，貝博薩（奧加伊妥珠單抗），靶向CD22，曾用名：注射用伊珠單抗奧唑米星，是一款靶向CD22的抗體偶聯藥物（ADC），是輝瑞開發的一款創新ADC，由靶向CD22的單克隆抗體和細胞毒劑卡奇霉素兩部分組成。CD22抗原在B細胞表面普遍存在，奧加伊妥珠單抗能夠靶向癌細胞，并與之表面的CD22抗原結合。隨后，這些ADC會被內吞入癌細胞，卡奇霉素會進一步發揮它的功效，造成癌細胞的死亡。用于復發/難治性（R/R）急性淋巴細胞白血病

④Lumoxiti

是一種抗CD-22重組免疫毒素，CD22是一種主要在成熟B淋巴細胞中表達的I型跨膜蛋白，在B細胞信號傳導中起重要作用。免疫毒素是一類抗癌制劑，利用了抗體的選擇性來靶向藥物遞送以及毒素強效殺傷癌細胞的能力。Lumoxiti由一種抗CD22抗體的結合域與毒素融合，Lumoxiti結合與CD22后，會被細胞內化、加工并釋放已修飾的蛋白毒素，抑制細胞中蛋白質的翻譯，導致細胞凋亡。與正常B細胞相比，HCL細胞上存在更高密度的CD22，這使其成為治療HCL的一個非常有吸引力的治療靶標。 2021年02月13日 阿斯利康（AstraZeneca）的Lumoxiti（moxetumomab pasudotox）獲得歐盟委員會（EC）批準，用于治療既往已接受過至少2種系統療法（包括嘌呤核苷類似物[PNA]）治療失敗的復發性或難治性毛細胞白血病（HCL）成人患者。

⑤Polivy

可將MMAE遞送到表達CD79b的B細胞，聯合苯達莫司汀（bendamustine，凍干制劑）和利妥昔單抗（rituximab）（BR療法），用于治療復發性或難治性（R/R）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。Polivy是獲批治療R/R DLBCL的首個化學免疫療法，與常用治療方案（BR）相比，該藥聯合BR方案可顯著改善患者的臨床結局。

⑥Blenrep

GSK2857916 ，一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA，也稱為TNFRSF17）的ADC，是全球獲批的第一款BCMA靶向療法。BCMA，這是一種細胞表面蛋白，在漿細胞存活中起重要作用，并在多發性骨髓瘤細胞上表達。Blenrep采用多方面的作用機制靶向BCMA，被批準用于R/R多發性骨髓瘤患者。         

（2）實體瘤領域

實體瘤領域應用于最廣泛地是乳腺癌，還有肺癌、尿路上皮癌、肺癌、結直腸癌等  

①Kadcyla

T-DM1 單抗結合型藥物（ADC），微管蛋白抑制劑，曲妥珠單抗和化療藥物恩美坦新(emtansine)的組合。是第一種被批準用于實體瘤的ADC，被批準用于早期和轉移性HER2 +乳腺癌。

②Enhertu（DS8201）

曲妥珠單抗（trastuzumab）與一種新型拓撲異構酶1抑制劑依沙替康（exatecan）衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細胞毒制劑至癌細胞內，與通常的化療相比，可減少細胞毒制劑的全身暴露。被批準用于先前治療的轉移性HER2 +乳腺癌。

③Trodelvy

是一款靶向Trop-2的新型、首創的抗體偶聯藥物（ADC），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓撲異構酶I抑制劑）的代謝活性產物SN-38偶聯而成，藥物-抗體比高達7.6:1。Trop-2是一種在許多上皮性腫瘤（包括TNBC）中頻繁表達的細胞表面蛋白，在90%以上的TNBC中表達。Trodelvy與Trop-2靶向結合并遞送抗癌制劑SN-38來殺死癌細胞。                在美國  ，Trodelvy已獲批2項適應癥：（1）用于治療先前已接受過至少2種療法、其中至少1種療法治療轉移性疾病的不可切除性局部晚期或轉移性TNBC成人患者；（2）用于治療先前接受過含鉑化療、以及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）成人患者。               在中國，  Trodelvy于2020年10月被納入到2020版《中國晚期乳腺癌規范診療指南》，該指南由國家腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會、中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會共同編撰。用于治療TNBC。

④Padcev

是MMAE歐聯靶向于nectin-4的mAb，也是第一種批準用于尿路上皮癌適應癥的ADC。

⑤Akalux（ASP-1929）

是最新批準的ADC，點滴靜注250mg，是一種靶向表皮生長因子受體（EGFR）的mAb，由西妥昔單抗（cetuximab）與IRDye700DX構成的抗體偶聯藥物（ADC），該藥于2020年9月在日本獲得了有條件批準用于治療不可切除的局部晚期或復發性頭頸癌。 由于添加了光反應物質，ASP-1929在與腫瘤靶向結合之后，可以在局部被由光導纖維釋放的紅色激光激活，從而導致腫瘤細胞的死亡。其獨特之處在于，利用抗體介導的靶向遞送實現高度腫瘤特異性，同時利用激光激活生物物理機制精確地誘導癌細胞的快速死亡，且避免傷害周圍正常組織。 這是目前全球首次獲批的頭頸部腫瘤光免疫治療藥物，除了頭頸癌，還有在EGFR過表達的食道癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌等多種實體瘤應用。

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