RAS突變是最常見的致癌突變，大約1/3的人類癌癥與這一突變相關，其中占比最高的亞型就是KRAS。而KRAS又是所有致癌突變當中，藥物研發最困難的之一，在其被確定為致癌突變之后的三十年里，幾乎沒有可以應用于臨床的進展。

Sotorasib（AMG-510）的誕生打破了這個桎梏，讓KRAS突變的靶向治療成為了可能。就在正在進行的本年度美國癌癥協會年會（AACR2022）上，研究者報告了Sotorasib治療KRAS G12C突變患者的最新長期隨訪數據，驗證了Sotorasib對于患者的長期益處。

持久臨床獲益，32.5%的患者生存兩年！

最新更新的數據截至2022年2月22日，中位隨訪時間為24.9個月。結果顯示，患者的2年生存率達到了32.5%，全面超過了既往的治療方案！

既往非鱗狀非小細胞肺癌患者的二線治療方案，例如多西他賽聯合或不聯合雷莫蘆單抗方案，治療患者的2年生存率大約在15%~22%左右，Sotorasib方案的優勢非常明顯。

結合既往的研究數據來看，Sotorasib治療的整體緩解率達到了40.7%，中位緩解持續時間12.3個月；患者1年生存率為50.8%，2年生存率為32.5%。

首款正式上市的KRAS抑制劑，靶向治療的里程碑

Sotorasib是首款正式獲批上市的KRAS抑制劑，由于其結構以及作用位點的特點，是一款有針對性的KRAS G12C抑制劑。這款藥物的研發歷時在所有靶向藥當中并不算久，可以說，憑借著出色的療效以及獨特、無可替代的適應癥，sotorasib迅速地從實驗室走向臨床。

目前已經可以確定的是，sotorasib在非小細胞肺癌和結直腸癌，以及其它實體瘤（包括胰腺癌、子宮內膜癌、闌尾癌及黑色素瘤等）的治療中，都有比較不錯的潛力。

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非小細胞肺癌

除了本次AACR年會上公布的最新長期隨訪數據，研究者還在前期公布過不同階段的大量詳細治療數據。

Ⅰ期劑量遞增及拓展階段，sotorasib治療KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者，整體緩解率為32%，疾病控制率88%；至治療6周時，71%的患者出現了任何程度的腫瘤縮小；中位緩解持續時間為10.9個月，中位無進展生存期為6.3個月。其中，接受960 mg劑量治療的患者，整體緩解率為35%，疾病控制率為91%。

Ⅱ期試驗階段，sotorasib治療的整體緩解率為37%，疾病控制率為81%，中位緩解持續時間為10.0個月，中位無進展生存期為6.8個月。

一位55歲的女性非小細胞肺癌患者，接受了sotorasib的臨床試驗。治療前，這位患者有2個體積較大的病灶，體積分別為19.1 mm×16.1 mm和39.3 mm×30.2 mm。

治療10周時，患者的病灶已經非常明顯地開始縮小；至16周時，病灶縮小更加明顯。

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結直腸癌（大腸癌）

結直腸癌同樣也是KRAS突變檢出率較高的一個癌種。相比起非小細胞肺癌，結直腸癌患者對于KRAS抑制劑的需求更加特殊——因為這個癌種有帕尼單抗這種治療手段，可以廣泛用于非KRAS突變的結直腸癌患者。這是因為，帕尼單抗方案會因為患者存在KRAS突變而療效降低，生存期甚至比化療方案更短。

以帕尼單抗為例：在非KRAS突變的患者中，帕尼單抗+FOLFOX4的療效總是能夠優于單獨的FOLFOX4化療方案（中位無進展生存期：9.6個月 vs 8.0個月），在非RAS突變的患者中也有相似的獲益（中位無進展生存期：10.1個月 vs 7.9個月）；但在KRAS突變的患者中，帕尼單抗聯合方案治療的患者生存期反而更短（中位無進展生存期：7.3個月 vs 8.8個月）。

Sotorasib的出現對于結直腸癌患者來說同樣是一大喜訊。在Ⅰ期臨床試驗當中，用于至少接受過2種前線方案治療的結直腸癌患者，sotorasib治療的整體緩解率為7%，疾病控制率為74%，中位緩解持續時間為5.4個月。

除此以外，在960 mg劑量組內，sotorasib治療的整體緩解率為12%，疾病控制率為80%，中位無進展生存期為4.0個月。

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其它實體瘤

除了非小細胞肺癌和結直腸癌兩個主要適應癥，Ⅰ期試驗還驗證了sotorasib治療其它實體瘤的療效。整體緩解率為14%，疾病控制率為75%，其中胰腺癌、子宮內膜癌、闌尾癌和黑色素瘤患者都有獲益。

Sotorasib的推薦劑量

Sotorasib的推薦劑量為960 mg，每天口服一次（餐前或餐后），直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。

若發生不良事件可能需要調整劑量，推薦的劑量減少水平如下：

首先減少到480 mg，每天一次；第二次減量至240 mg，每天一次。如果患者不能耐受每天一次240 mg的劑量，則停止使用sotorasib治療。

新藥尚未進入中國怎么辦？多種渠道尋求治療！

目前，sotorasib已經獲得了FDA及歐盟等多個國家或地區的批準上市，但即使已經在這么多的國家得到了批準，都無法改變Sotorasib的臨床試驗在中國的推進速度比較慢的事實。

但是KRAS仍然是一個非常重要的靶標，尤其是對于非小細胞肺癌患者們來說，這一突變長期缺乏有效的治療手段，患者生存期非常不理想。