電影《我不是藥神》中，有一段老太太與警察的對話讓人淚目，「我不想死，我想活著。」這句話道出的，是癌癥患者對生的渴望，更是他們將靶向藥視為唯一救命稻草的無助和辛酸。

的確，靶向藥的出現給癌癥患者帶來新的希望。此類藥物針對癌細胞上特定的靶點，如某些特有的基因突變。 但對于一些癌種而言，靶向治療仍然是一片空白，在已檢測到的基因突變中，仍然沒有可以精準治療的靶向藥物上市。

廣譜抗癌藥的出現，為這部分癌癥患者帶來了生存下去的希望！ 隨著首個廣譜抗癌藥物——Vitrakvi ®（拉羅替尼，larotrectinib）在美國獲批上市，讓“鉆石”靶點基因——NTRK迅速火遍癌友圈，開啟了泛癌種治療的新紀元，這也讓“一把鑰匙開幾把鎖甚至多把鎖”得以實現。

作為全球首個不分腫瘤來源用于初始治療的靶向藥，拉羅替尼于2018年11月26日被FDA批準上市，用于成人和小兒具有神經營養受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的實體瘤治療。

就在4月13日，我國的癌友們苦等了3年多的“傳奇”抗癌藥 拉羅替尼（larotrectinib，硫酸拉羅替尼，商品名：Vitrakvi）終于獲得中國國家藥監局（NMPA）的批準上市 ，用于治療 攜帶NTRK融合基因的實體瘤成人和兒童患者。 這表明，中國癌友們迎來了 全球首款專為NTRK基因融合癌癥患者設計的口服TRK抑制劑。  

截圖源于NMPA官網  

據無癌家園之前的報道顯示，這款“治愈系”抗癌藥在2021年5月20日就已在國內遞交上市申請并獲受理，時隔近1年，這款抗癌藥終于與國內的癌癥患者見面，真的是可喜可賀！

客觀緩解率達75%！“傳奇”抗癌藥拉羅替尼橫掃21類癌種！ 

拉羅替尼的獲批在腫瘤治療史上是一個振奮人心的里程碑。

其2018年獲批的臨床數據讓人印象深刻：在TRK融合癌患者的臨床試驗中，入組的55例患者，拉羅替尼的客觀緩解率高達75％，其中22％的患者完全緩解。 當然這個有效率還在 后續的研究中不斷刷新，并且這款藥物是不區分腫瘤來源的，也就是說不管是腫瘤出現在什么難治的部位，也不管是不是出現了轉移，只要存在NTRK（1/2/3）融合，都可以使用這款藥物，臨床數據已經證實對 17種實體腫瘤有效，其中常見的肺癌的客觀緩解率75%，甲狀腺癌和纖維肉瘤高達100%！ 在2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布的拉羅替尼最新的研究中，患者的腫瘤類型從17種增加至21種。 此次數據來源于拉羅替尼治療的非原發性中樞神經系統NTRK融合癌癥患者的3項臨床試驗。  

截止到2020年7月20日，218例患者接受拉羅替尼治療，其中 206例可評估療效 。 這21種不同的腫瘤類型，幾乎覆蓋了所有的實體腫瘤類型，如軟組織肉瘤、唾液腺癌、嬰兒纖維肉瘤、甲狀腺、肺、黑素瘤、結腸、胃腸道間質瘤（GIST）、乳腺癌、骨肉瘤、膽管癌、原發性未知癌、先天性中胚層腎癌、闌尾和胰腺癌。 患者接受過大量預治療，45%的患者既往接受過≥2線的全身治療，27%的患者既往未接受過全身治療。其中，完全緩解45例，部分緩解109例，疾病穩定33例，疾病進展13例； 完全緩解率為22%，客觀緩解率高達75%。 19例患者在基線時有腦轉移，其中15例可評價療效。 腦轉移患者的客觀緩解率為73% （11例PR、2例SD和2例PD）。 對于肺癌， 來自預先治療的成年患者（之前接受過三種治療的中位數）的更新數據表明，拉羅替尼具有活性，并能夠提供快速和持久的反應，具有持續的生存益處和良好的長期安全性。在15例可評估患者中， 客觀緩解率為 73% ，而 8 例中樞神經系統轉移患者的 客觀緩解率為63%。 此外，在 33 例患有 原發性中樞神經系統腫瘤的兒童和成人患者 中評估了拉羅替尼： 客觀緩解率為30%， 28例（82%）可測量疾病患者的腫瘤體積縮小。 24周疾病控制率為73%，中位無進展生存期為18.3個月。

截止到目前已發現NTRK融合存在于超過25類癌癥中，包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、甲狀腺癌等，成人和兒童患者都可以使用。

除了拉羅替尼外，目前全球對于NTRK藥物的研發正在如火如荼地進行中，給更多患者帶來新希望！

“切不掉”的罕見癌癥，使用拉羅替尼后僅4天病灶迅速縮小

  在2019年的美國癌癥研究協會（AACR）年會上，Keith Taggart作為幸存者講述了他通過Larotrectinib （拉羅替尼）治療后過上健康長壽生活的經歷。 2014年10月，61歲的Keith Taggart的臉頰上出現了一個豌豆大小的腫塊，去口腔醫院做完活檢后，最終被確診為唾液腺瘤。這種類型的癌癥極為罕見，占所有癌癥的比例不到1%。通常會出現下巴和臉頰無痛的小腫塊，或面部肌肉疼痛或麻木。 手術是Keith最好的選擇，然而他仿佛遭受魔咒一樣，每次從手術中恢復，腫瘤又會重新卷土重來。 由于腫瘤的發展速度超乎想象，手術已經無法及時清除，在一次全身掃描后，他的腫瘤甚至已經侵襲到肺、肝、腎等重要器官。不幸的是，醫生告訴他目前第一治療選擇是化療，但是最多只能活三四個星期。他的第二選擇是參加Larotrectinib(最初代號為LOXO-101)的靶向藥臨床試驗。 令人欣喜的是，這款藥使用4天后就起到了顯著的療效，Keith的頸部、面部和胸部的腫瘤縮小了大半，以至于已經摸不到了。1個月后的CT掃描顯示，除了一個腫瘤外，其他所有腫瘤都消失了，僅剩的那個縮小了65%。目前，Keith已經無癌6年了，不僅重回正常生活，并且生活質量很好。   

甲狀腺癌：年僅5歲，抗癌3年，拉羅替尼讓他“重獲新生”

  阿什頓5歲時被確診為4期甲狀腺癌，年幼的他接受過手術治療、放射性碘治療。但是不幸的是，2017年他用盡了所有的治療方法，癌癥還是擴散到他的肺部、頸部及胸部淋巴結，盡管經歷了兩輪積極的放射性碘治療，癌癥仍持續存在。他的肺功能受損，需要持續的氧氣支持。 直到他的母親接到電話通知阿什頓的腫瘤樣本中含有NTRK基因融合體，能夠與西雅圖的臨床試驗相匹配。 他從7月份開始使用該藥，就在2個月內，大部分的腫瘤已消失——影像學檢查的結果還剩下一些很小的斑點，直到8個月后，阿什頓肺部的腫瘤幾乎消失了。他不再需要氧氣瓶，已經能夠和朋友們一起跑步、一起踢足球。  

阿什頓最后一次掃描   莫菲特癌癥中心的兒科腫瘤學家達蒙·里德博士說：“當發現具有這種藥物靶向突變的患者時，拉羅替尼幾乎每次都會有神奇的療效。這可以為像阿什頓這樣的數千人提供新的希望�！�   

軟組織肉瘤：天生患腫瘤，用藥2個月后，驚人地縮小78%

  5歲的康納出生時右膝下方有一個6厘米的腫瘤，被帶到醫院后活檢顯示紡錘狀細胞腫瘤，這種腫瘤具有肌纖維瘤�。ㄒ环N罕見的良性腫瘤）和嬰兒纖維肉瘤（一種罕見的癌性腫瘤）的特征。 醫生在康納7周大的時候就開始化學治療，并且持續了一年。然而化療僅僅只能縮小一點腫瘤，當停止后腫瘤又再次生長。醫生不得已盡可能多地切除腫瘤，但是手術解決方案存在風險，因為血管直接穿過腫瘤。不幸的是，手術后不久腫瘤又長大了。 在化療和手術未能阻止腫瘤生長后，霍金斯博士在一項臨床試驗中開始治療康納，該試驗測試了Loxo Oncology的一種名為LOXO-101（拉羅替尼）的新藥。2個月后，他的腫瘤驚人地縮小了78％，治療4個月后的掃描顯示腫瘤完全消失。   

在NTRK基因擴增食管癌中，拉羅替尼具有抗腫瘤活性

  2020年4月份刊登在《The Oncologist》雜志上的NTRK基因擴增食管癌臨床案例，以供大家參考。 此名患者是一位71歲的男性，2018年12月感到吞咽障礙、伴有咳嗽、呼吸困難等癥狀，3個月內體重減輕20公斤，身體狀況不佳，ECOG體力狀況評分為3分（生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅）�；颊邲]有酗酒、吸煙史，也未得過腫瘤，食管胃十二指腸鏡檢查顯示在食管中斷有狹窄性食管癌，CT顯示雙側肺轉移，超聲檢查和CT顯示多發性肝轉移。食管腫瘤活檢和經超聲檢查控制肝活檢診斷確認。 經過FoundationOne CDx測試等常規組織學檢查，確定患者為轉移性鱗狀細胞食管癌。測序結果中顯示腫瘤組織中含有NTRK1基因突變，遂從2019年2月4日開始服用拉羅替尼治療，患者接受2×100毫克的標準劑量，治療期間未發生副作用。    

患者常規組織學檢查測序結果   患者治療前于2019年1月4日完成螺旋CT掃描，起初顯示出多處肺和肝轉移。在治療后評估ECOG體力狀況評分為1，并且體重增加9公斤，能夠離開醫院且生活自理。2019年4月17日進行的隨訪活檢檢查（食管胃十二指腸鏡檢查）證實了患者的食管再無腫瘤。

患者食管支架治療前用拉羅替尼及治療后6周食管胃十二指腸鏡檢查結果     

重排梭形細胞腫瘤：連續治療28天，拉羅替尼讓他腫瘤持續消退

在《CASE REPORT article》雜志刊登的一則關于成人NTRK重排梭形細胞腫瘤采用拉羅替尼治療的臨床案例。 這是一名患有晚期、預處理的NTRK重排梭形細胞腫瘤和肝、肺和骨轉移的26歲男性接受拉羅替尼連續28天的治療，劑量為100 mg，每天2次。治療7天后進行的18 FDG-PET/CT 掃描顯示內臟和骨病變中的腫瘤縮小。隨后的評估證實了疾病部位的腫瘤持續消退。患者情況良好，并繼續治療。  

左圖為治療前 PET/CT 掃描，圖中顯示轉移灶幾乎占據了整個肝臟、左肋骨和左股骨；

右圖為開始采用拉羅替尼治療7天后，PET/CT掃描顯示早期腫瘤縮小

青出于藍而勝于藍，多款二代藥、創新藥不斷涌現，未來可期！

01   二代新藥：瑞波替尼 在2019年6月舉行的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）上，一款橫掃ALK/ROS1/NTRK三靶點的靶向新藥Repotrectinib（瑞波替尼，TPX-0005）的數據驚艷四座。  

Repotrectinib是美國Turning Point Therapeutics公司開發了一種新一代口服多靶點靶向藥，對ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能夠克服多種對其他TKI產生抗性的基因突變，殺死攜帶ROS1、NTRK和ALK陽性的實體瘤。

在2019年ASCO大會上，研究者發表了其他ROS1抑制劑（TKI）與Repotrectinib治療ROS1陽性非小細胞肺癌患者療效的最新數據。 11例可評估的ROS1陽性NSCLC 患者的總體緩解率為82％，令人興奮的是，  顱內反應率為100％，臨床受益率為100％  ，超越目前所有的靶向藥。  有望成為超越上市明星產品Larotrectinib (拉羅替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)的新一代廣譜抗癌新星。 

02  創新藥：Taletrectinib

  Taletrectinib（DS-6051b，國內代號AB-106）是一款由日本第一三共株式會社研發、我國葆元生物引進國內并開始進行Ⅱ期臨床試驗的創新藥物。在此前美、日中心的Ⅰ期臨床試驗中，AB-106已經展現出了不錯的潛力。 在2018年5月的Oncotarget上公開了日本中心研究的結果，在可評估的3例克唑替尼耐藥患者中1例達到部分緩解，2例患者疾病穩定，整體緩解率33.3%；9例非克唑替尼耐藥患者中，1例達到完全緩解，5例達到部分緩解，整體緩解率 66.7% ，疾病控制率 100% 。研究中共納入了5例腦轉移患者，其中1例患者的顱內病灶達到了臨床完全緩解。 在2021年9月25日，同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授在CSCO大會上分享了Taletrectinib（AB-106）研究的最新結果，即新一代強效ROS1/NTRK抑制劑治療ROS1陽性非小細胞肺癌II期研究（TRUST研究）初步研究結果，卓越的數據令在座各位專家感到振奮，期待這款藥物早日上市，為患者帶了新的選擇和希望。  

參考文獻

1.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3108

2.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220413111115109.html