癌癥免疫監(jiān)測(cè)（Cancer immunosurveillance）主要依賴(lài)傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤新抗原（Neoantigen）進(jìn)而殺傷癌細(xì)胞。然而癌細(xì)胞能通過(guò)上調(diào)具有免疫抑制功能的 PD-L1 與傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞中的 PD-1 受體相互作用，使 T 細(xì)胞的效用功能減少，甚至喪失，從而誘導(dǎo) T 細(xì)胞耗竭（T cell exhaustion）。

近十年，利用靶向抗體抑制 PD-1 或 PD-L1 來(lái)恢復(fù)傳統(tǒng) T 細(xì)胞效用功能的免疫療法已經(jīng)在臨床上取得一定的成效，并因此榮獲2018諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。至此，研發(fā)更多針對(duì)傳統(tǒng) T 細(xì)胞的檢查點(diǎn)抑制劑成為腫瘤免疫療法的主導(dǎo)思路。

然而，盡管研究人員和臨床腫瘤專(zhuān)家對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制療法抱有很大的希望，其療效卻往往受制于腫瘤新抗原量。因此不是所有類(lèi)型的癌癥都適用，并且只有少部分患者能受惠于該療法。利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)，許多團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在小鼠模型與癌癥患者的腫瘤組織中其實(shí)充斥著種類(lèi)繁多的腫瘤浸潤(rùn) T 細(xì)胞。然而，除了高表達(dá) PD-1 的 CD8 T 細(xì)胞外，我們對(duì)于其他 T 細(xì)胞在癌癥免疫監(jiān)測(cè)中的作用卻知之甚少。

2022年4月20日晚23時(shí)，美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心李明教授團(tuán)隊(duì)（周駿博士、張晛博士為共同第一作者）在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Programme of self-reactive innate-like T cell-mediated cancer immunity 的研究論文，該研究揭示了一種免疫抗癌新機(jī)制。

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在最新這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先在小鼠乳癌模型（PyMT）發(fā)現(xiàn)一種缺乏 PD-1 卻高表達(dá)自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer Cell）受體的類(lèi)先天性殺傷型 T 細(xì)胞（Killer Innate-like T cell， ILTCK）。雖然 ILTCK 和傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞都表達(dá) T 細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR），前者的激活卻不依賴(lài)樹(shù)突細(xì)胞（Dendritic Cell，DC），此特性使其更接近先天性淋巴細(xì)胞（Innate lymphoid cell）。不同于傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞，ILTCK 不表達(dá) PD-1 和其他免疫抑制受體，因此不會(huì)進(jìn)入細(xì)胞耗竭狀態(tài)，反而對(duì)腫瘤細(xì)胞有更強(qiáng)大的細(xì)胞毒性（cytotoxicity）。其次，大部分的傳統(tǒng) T 細(xì)胞識(shí)別腫瘤新抗原，而 ILTCK 識(shí)別腫瘤原生抗原，并且具有顯著的組織駐留性（tissue residency）。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) ILTCK 并非分化于初始（naïve）CD8 T 細(xì)胞，而是獨(dú)立于傳統(tǒng) T 細(xì)胞的另一細(xì)胞譜系。在 T 細(xì)胞分化過(guò)程中，絕大部分能夠識(shí)別宿主原生抗原的T細(xì)胞通常能被有效地移除進(jìn)而避免自體免疫疾病。然而 ILTCK 識(shí)別自體原生抗原的特性卻是該細(xì)胞譜系分化的關(guān)鍵信號(hào)，但此分化機(jī)制能夠永久抑制 ILTCK 中 T 細(xì)胞受體的下游信號(hào)傳遞。因此，廣泛存在的 ILTCK 并無(wú)法引發(fā)自體免疫疾病，反而能夠在原生抗原遍布的腫瘤內(nèi)免于細(xì)胞耗竭。

李明團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示白細(xì)胞介素15（IL-15）為癌細(xì)胞激活 ILTCK 的關(guān)鍵他們發(fā)現(xiàn)正常組織幾乎不表達(dá) IL-15，然而癌癥細(xì)胞上調(diào)該信號(hào)。在癌癥細(xì)胞內(nèi)敲除 IL-15 大幅降低腫瘤浸潤(rùn) ILTCK 數(shù)量及其效用功能，導(dǎo)致腫瘤快速生長(zhǎng)。反之，在 ILTCK 內(nèi)增強(qiáng) IL-15 信號(hào)傳遞能夠有效地抑制腫瘤發(fā)生。因此，IL-15 是一種新型的危險(xiǎn)素（alarmin）：ILTCK 透過(guò)監(jiān)測(cè)該信號(hào)的上調(diào)進(jìn)而識(shí)別并殲滅機(jī)體中潛在的癌癥細(xì)胞。

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圖1：左：CD8 T細(xì)胞耗竭腫瘤免疫逃逸。右：IL-15信號(hào)激活I(lǐng)LTCK殺傷癌癥細(xì)胞

ILTCK 的發(fā)現(xiàn)為腫瘤免疫療法提供了一個(gè)新的選擇。此類(lèi)細(xì)胞在組織駐留性和抗細(xì)胞耗竭的能力上都優(yōu)于傳統(tǒng) CD8 T 細(xì)胞（圖1）。現(xiàn)有的T細(xì)胞輸入療法，如 CAR-T 等，大部分選擇傳統(tǒng) T 細(xì)胞作為基底。雖然在治療血癌上頗有成效，但傳統(tǒng) T 細(xì)胞的弱組織駐留性和易于耗竭的弱點(diǎn)使該療法對(duì)實(shí)體腫瘤束手無(wú)策。因此，ILTCK 作為基底的 T 細(xì)胞輸入療法或許能更有效的抑制實(shí)體腫瘤。

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