世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)發(fā)布的GLOBOCAN 2018報告顯示，結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）占腫瘤發(fā)病率和死亡率的第三位和第二位。12020年發(fā)表的中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范中提到，我國CRC的發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢。2018中國癌癥統(tǒng)計報告顯示：我國結(jié)直腸癌新發(fā)病例37.6萬，死亡病例19.1萬。通過篩查可以預(yù)防和早期診斷結(jié)直腸癌，然而多數(shù)病人在確診時已屬于中晚期。2

GLOBOCAN 2018報告：10種常見癌癥的病例和死亡的分布情況

手術(shù)是結(jié)直腸癌最有效的治療方法，但術(shù)后易復(fù)發(fā)。因此，有效的化療具有重要意義。但研究發(fā)現(xiàn)，化療藥具有一定毒性作用，并且會影響患者的免疫功能，從而進一步增加患者的感染風(fēng)險。因此提高患者的免疫功能，協(xié)同放化療治療就顯得尤為關(guān)鍵。3

烏苯美司（ubenimex）是 1975 年日本微生物化學(xué)研究所Umezawa H初次從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌培養(yǎng)液中，分離獲得的具有抑制氨肽酶（APN）活性的化合物。研究表明，烏苯美司具有明顯的抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)功能，對血液系統(tǒng)及實體惡性腫瘤均有不同程度治療作用。4

一方面，烏苯美司通過抑制 CD13 的氨肽酶活性，使細(xì)胞外基質(zhì)的降解受到抑制，從而克制腫瘤細(xì)胞的侵襲；抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的HepG2/5-FU和Bel7402/5-FU中的多藥耐藥并提高肝癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。另一方面烏苯美司作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過增強 T、B 淋巴細(xì)胞的功能，使其DNA合成增加，增強自然殺傷細(xì)胞（NK）的殺傷活力；同時，還可使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓細(xì)胞的再生及分化，起到調(diào)節(jié)、增強、興奮和恢復(fù)機體的免疫功能的作用。

有研究發(fā)現(xiàn)，正常大腸癌細(xì)胞呈對數(shù)增殖狀態(tài)，而細(xì)胞增殖的速度與烏苯美司的濃度呈負(fù)相關(guān)，表明烏苯美司能有效抑制大腸癌細(xì)胞的增殖，并促進腫瘤細(xì)胞凋亡。烏苯美司的作用機制可能與調(diào)整DAPK基因啟動子甲基化狀態(tài)有關(guān)。6

不同濃度烏苯美司對大腸癌細(xì)胞增殖影響

另外有多項研究表明，烏苯美司對于結(jié)直腸癌患者的免疫功能和生活質(zhì)量均有顯著改善。在觀察烏苯美司片聯(lián)合 XELOX 方案（奧沙利鉑+希羅達）治療大腸癌的療效中，證實烏苯美司片聯(lián)合 XELOX（奧沙利鉑+希羅達）方案治療大腸癌療效好，能有效改善大腸癌患者的生活質(zhì)量。7

研究者還發(fā)現(xiàn)，在對照組（伊立替康-亞葉酸鈣-氟尿嘧啶( FOLFIＲI) ）標(biāo)準(zhǔn)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合烏苯美司，骨髓抑制程度明、 CD4 + 、CD4 + / CD8 + 水平及自然殺傷細(xì)胞活性均明顯優(yōu)于對照組。烏苯美司聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，可提高化療期間患者的免疫功能，減輕骨髓抑制作用，提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的近期療效。8

2組患者免疫指標(biāo)比較

有研究觀察了扶正抑瘤方與烏苯美司膠囊聯(lián)合，治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，及對患者生活質(zhì)量、免疫功能的影響。結(jié)果表明，聯(lián)合烏苯美司膠囊治療的晚期結(jié)腸癌患者，其臨床療效及免疫功能均有所提高，生活質(zhì)量也同樣得到一定改善。9

對于已經(jīng)失去手術(shù)機會的晚期結(jié)直腸癌患者而言，可選擇的治療方式非常有限。烏苯美司在提高有效率的同時可以減少化療藥物的毒性反應(yīng)，改善了患者的生活質(zhì)量，為臨床化療方案提供更多思路。今后可以有望研制針對性更強、效率更高、不良反應(yīng)更少的烏苯美司靶向制劑作為新藥研發(fā)的主要方向。5

參考文獻：

1.Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.

2.中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020年版）

3.烏苯美司膠囊聯(lián)合化療對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者

4.骨髓抑制及免疫功能的影響

5.烏苯美司在消化道惡性腫瘤中的應(yīng)用.

6.烏苯美司對大腸癌細(xì)胞增殖與凋亡影響及其機制探討.

7.烏苯美司片聯(lián)合 XELOX 方案治療大腸癌療效觀察.

8.烏苯美司膠囊聯(lián)合化療對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者骨髓抑制及免疫功能的影響.

9.晚期直腸癌放療后應(yīng)用扶正抑瘤方及烏苯美司膠囊臨床觀察.