本文對腸癌的潛力靶點和靶向藥物進行了全面梳理，這里面包括了近兩年全球范圍內(nèi)首 次進入臨床試驗的“First in class”靶點，和近兩年中國開始追逐海外腳步展開臨床探索的“Fast follow”靶點。并結(jié)合最新臨床試驗進展進行梳理。

    0  1 HER2靶點機制

原癌基因人表皮生長因子受體 2（HER2），即 C-erbB-2 基因，定位于染色體 17q12-21.32 上，編碼相對分子質(zhì)量為 185kD 的跨膜受體樣蛋白。HER2 同其他 ERBB 家族成員均為具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，由胞外配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成。HER2 蛋白主要通過與家族中其他成員，包括 HER1（EGFR）、HER3 和 HER4 形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合。HER2 蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強于其他異二聚體。當(dāng) HER2 與配體結(jié)合后，主要通過引起受體二聚化及胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活酪氨酸激酶的活性。HER2 蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有 RAS/RAF/分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途徑、磷脂酰肌醇 3 羥基激酶（PI3K）/AKT 途徑、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活（STAT）途徑和磷酸酯酶 C（PLC）通路等。HER2 的變異形式包括過表達、突變及擴增。HER2 過表達的發(fā)生率在乳腺癌中比例最高，在胃癌、結(jié)腸癌中陽性率依次降低。目前，獲得國內(nèi)外藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的針對 HER2 的靶向藥主要有 3 大類：第一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括來那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和圖卡替尼（Tucatinib）；第二類是大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和伊尼妥單抗；第三類是抗體藥物偶聯(lián)物，如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、Trastuzumab Deruxtecan （DS-8201）和維迪西妥單抗。這些靶向藥的主要適應(yīng)證為 HER2 陽性的乳腺癌和胃癌。抗 HER2 突變的其他藥物及適應(yīng)證的臨床研究也在進行之中。

  0  2 抗血管生成藥物靶點機制

眾多研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管生成具有 3 個重要的調(diào)節(jié)因子及其受體：血管內(nèi)皮生長因子及其受體（VEGF-VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子及其受體（FGF-FGFR）及血小板衍生生長因子及其受體（PDGF-PDGFR）。2011 年 Cell 雜志歸納的十大腫瘤發(fā)生發(fā)展機制中，持續(xù)的血管生成被認(rèn)為是腫瘤生長的關(guān)鍵機制之一。抗血管生成藥物作用機制的探索和研究隨臨床實踐而不斷發(fā)展，主要的作用機制有以下幾點：抗血管生成藥物可以通過“餓死腫瘤”發(fā)揮作用；抗血管生成藥物使血管“正常化”；抗血管生成藥物抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和腫瘤干細(xì)胞和祖細(xì)胞的增殖；抗血管生成藥物抑制致癌基因途徑的促血管生成作用。近年來，抗血管生成聯(lián)合治療方案在多領(lǐng)域中不斷被探索和證實。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯(lián)合使用，可以產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，可在一定時間內(nèi)重塑腫瘤生長的微環(huán)境，使其變成免疫治療友好型環(huán)境。VEGF 除促進腫瘤血管生成外，還直接參與腫瘤的免疫逃逸機制，抑制免疫細(xì)胞通過外滲進入腫瘤組織，以及通過抑制樹突狀細(xì)胞成熟來降低腫瘤抗原的呈現(xiàn)。抗血管生成藥物和免疫治療藥物聯(lián)合使用，通過改變腫瘤微環(huán)境以遏制腫瘤免疫逃逸，釋放免疫檢查點的免疫抑制以壓制腫瘤血管生成，從而達到抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。多項臨床研究顯示，在一些 PD-1 抗體單藥治療效果不是很理想的瘤種（如肝癌、胃癌和微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌等），PD-1 抗體和抗血管生成藥物聯(lián)用都取得了令人鼓舞的進展。PD-1 和 VEGF 在腫瘤微環(huán)境同時富集，相對于聯(lián)合用藥，更有利于雙特異抗體藥物藥效和安全性。

  0  3 KRAS靶點機制

RAS基因是最早被發(fā)現(xiàn)的一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類腫瘤中，是人類腫瘤最常見的致癌基因突變。在 RAS 家族中，KRAS是 RAS 的三個亞型之一，且相比于其他兩種 RAS亞型更易出現(xiàn)突變，在實體瘤中尤為常見，長期以來 KRAS 一直是精準(zhǔn)治療努力攻克的靶點，包括靶向 KRAS 蛋白本身、或其翻譯后修飾、膜定位、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用及 RAS 下游信號通路。但針對 RAS 基因策略中的大多數(shù)化合物研發(fā)都失敗了，直到 KRASG12C 抑制劑問世。近年來，研究的不斷深入為靶向 KRAS 治療腫瘤提供了新的可能性，KRAS 抑制劑的研發(fā)也因此取得了顯著的進展。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS 蛋白作為分子開關(guān)發(fā)揮作用：它響應(yīng)上游 EGFR 激活并調(diào)節(jié)下游 MAPK 和 PI3K/mTOR 通路，最終控制細(xì)胞增殖、分化和存活。SOS1 是 KRAS的關(guān)鍵鳥嘌呤交換因子（GEF），它在其催化結(jié)合位點結(jié)合并激活 GDP 結(jié)合的 RAS家族蛋白，從而促進 GDP 與 GTP 交換。除催化位點外，SOS1 還可以在變構(gòu)位點與GTP 結(jié)合的 KRAS 結(jié)合，從而增強其 GEF 功能，構(gòu)成正反饋調(diào)節(jié)機制。SOS1 的消耗或其 GEF 功能的特定遺傳失活已被證明會降低攜帶 KRAS 突變的腫瘤細(xì)胞的存活率。KRAS 基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型，除 G12C 外，還有 G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第 12 個或第 13 個氨基酸發(fā)生了特殊突變，從而產(chǎn)生一個強致癌基因。KRAS-G12C 突變指 KRAS 蛋白序列的第 12 個氨基酸，從正常的甘氨酸（代號為 G）突變成了半胱氨酸（代號為 C）。如此一個小小的變化，就讓這個基因功能完全失控，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。G12C 突變亞型占 RAS 總突變比例在非小細(xì)胞肺癌為 13%，結(jié)直腸癌為 3%～5%，其他眾多實體瘤為 1%～2%。KRAS 是完美的抗癌靶點，曾被稱為“腫瘤靶向藥的圣杯”。靶向 KRAS G12C 抑制劑可以通過抑制核苷酸交換的重新激活，將癌蛋白捕獲在非活性狀態(tài)，達到顯著抑制腫瘤的效果。基礎(chǔ)科研人員和臨床醫(yī)務(wù)人員正在共同努力，希望開辟針對其他 KRAS突變體的靶向治療。繼 G12C 之后，G12D 有望成為下一個被突破的 KRAS 突變亞型，其中結(jié)直腸癌占12%，胰腺癌占 36%，非小細(xì)胞肺癌占 4%。

  0  4 MET靶點機制

間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）編碼合成的蛋白 c-MET，是一種可以與肝細(xì)胞生長因子（HGF）結(jié)合的受體酪氨酸激酶。c-MET 通路正常表達時可促進組織的分化與修復(fù)，當(dāng)表達或調(diào)節(jié)異常時則可促進腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。MET 通路異常激活存在于諸多實體瘤中，包括腦瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、皮膚癌、前列腺癌及軟組織肉瘤等。MET通路的異常激活可以通過非 HGF 依賴性機制發(fā)生，主要包括 MET 14 外顯子跳躍突變、MET 擴增、重排和 MET 蛋白過表達等。目前認(rèn)為，MET 高水平擴增和 14外顯子跳躍突變是 2 種可治療的變異，在非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)生率約 5%。臨床上的 MET 抑制劑分為 2 大類：小分子激酶抑制劑和單克隆抗體。小分子酪氨酸激酶抑制劑包括卡博替尼、克唑替尼和賽沃替尼等，以及部分多靶點激酶抑制劑。高度選擇性的 MET 激酶抑制劑已經(jīng)上市的有美國 FDA 批準(zhǔn)默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和諾華公司的卡馬替尼（Capmatinib），用于治療 MET 14 外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌。另外，強生旗下楊森公司開發(fā)針對 c-MET/HGFR 和 EGFR的雙特異性抗體 Amivantamab，被證實在 MET 擴增亞組患者中比 TKI 耐藥 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌患者中活性更強；除用于治療 MET 擴增，Amivantamab 也用于治療 EGFR 20 外顯子插入突變的非小細(xì)胞肺癌。

  0  5 RET靶點機制

RET 基因位于 10 號染色體的長臂上，編碼 RET 蛋白。它屬于受體酪氨酸激酶，在正常神經(jīng)元、交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)、甲狀腺 C 細(xì)胞、腎上腺髓細(xì)胞、睪丸生殖細(xì)胞都有表達。RET 蛋白活化后會激活下游的信號通路（包含 RAS、ERK、PI3K、AKT 等），導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和分化。RET 基因異常可表現(xiàn)為融合和突變兩種重要方式，在多種腫瘤中都有發(fā)生，但在不同的腫瘤中，RET 突變或融合的發(fā)生率不同。1%～2%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生 RET 基因融合，超過 50%的甲狀腺髓樣癌患者發(fā)生 RET 基因點突變，10%～20%的乳頭狀甲狀腺癌患者發(fā)生 RET 基因融合。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中也觀察到 RET 基因突變，而在發(fā)生耐藥的 EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌患者中也觀察到 RET 融合。目前 FDA 批準(zhǔn)禮來公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石藥業(yè)的普拉替尼（BLU-667）兩款選擇性 RET 抑制劑用于治療成人轉(zhuǎn)移性 RET 融合陽性非小細(xì)胞肺癌。2021 年 3 月普拉替尼獲得中國 NMPA 批準(zhǔn)，作為國家一類新藥用于接受過含鉑化療的 RET 融合非小細(xì)胞肺癌患者的治療，成為中國第一個獲批的高選擇性 RET 抑制劑。TurningPoint Therapeutics 公司發(fā)布了其研發(fā)的第二代 RET 靶向藥 TPX-0046 的初步臨床研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示 TPX-0046 對曾接受過 RET 靶向治療的患者有一定療效。

  0  6 ROR1靶點機制

Ⅰ型受體酪氨酸激酶樣孤兒受體（ROR1）是 ROR 受體家族中的跨膜蛋白，參與細(xì)胞間信號交流、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)移。在胚胎發(fā)育時，它通過介導(dǎo) Wnt 信號通路的信號傳遞，在多種生理過程中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、增殖、遷移和細(xì)胞趨化性。ROR1 在胚胎和嬰兒發(fā)育階段高度表達，在兒童和成人階段顯著下降，但在多種血液腫瘤和實體瘤中卻顯著提高。高度表達 ROR1 的血液腫瘤包括 B 細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）、急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液腫瘤。在實體瘤中，表達 ROR1 的癌癥類型包括結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多種癌癥。ROR1 主要通過兩種途徑與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，促進腫瘤干細(xì)胞發(fā)育和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中更具有干細(xì)胞特征的癌細(xì)胞，它們通常對化療藥物具有更高的耐藥性。而 EMT 過程讓細(xì)胞的形態(tài)從上皮細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)，讓它們更具侵襲性，促進癌癥的轉(zhuǎn)移。ROR1 被認(rèn)為是在血液腫瘤和實體瘤治療領(lǐng)域非常有潛力的靶點，在胚胎發(fā)育過程中以高水平表達而在成人組織中被抑制，參與宮內(nèi)發(fā)育過程中的分化、增殖、遷移和存活，在調(diào)節(jié)胚胎肌肉和骨骼發(fā)育中具有重要意義；在多種惡性腫瘤中過表達，它通過激活細(xì)胞存活信號通路，特別是 Wnt 信號通路，在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

  0  7 EGFR靶點機制

表皮生長因子受體（EGFR）是一種跨膜糖蛋白，為酪氨酸蛋白激酶 ErbB 受體家族的成員，該家族還包括 HER2/neu、HER3 和 HER4。EGFR 受體的激活發(fā)生在特異性表皮生長因子（EGF）配體，如與 EGF 或轉(zhuǎn)化生長因子 α（TGFα）結(jié)合后，這些配體會引起結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致兩種受體二聚化。在這一過程中，激酶結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化，通過下游信號傳導(dǎo)通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖的增強和凋亡障礙。EGFR 家族成員通過特定的驅(qū)動突變或基因擴增參與多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，特別是 NSCLC、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌和卵巢腫瘤。大多數(shù)突變的EGFR 可發(fā)生自體二聚體化，而不依賴于配體的結(jié)合，從而結(jié)構(gòu)性激活了激酶的活性。值得注意的是，EGFR 突變發(fā)生于激酶結(jié)構(gòu)域，即 EGFR 外顯子 18 到外顯子 21，以東亞裔 NSCLC 患者為常見；其中，EGFR L858R 點突變和 19 外顯子缺失突變是最為常見的突變類型，約占 EGFR 突變的 90%。此外，EGFR 基因擴增也很常見，研究表明，高達 50%的 CRC 和 NSCLC 存在 EGFR 基因拷貝數(shù)顯著增加。因此，這些突變可引發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游抗凋亡 Ras 信號傳導(dǎo)級聯(lián)的異常激活，進而導(dǎo)致細(xì)胞增殖不受控制和細(xì)胞凋亡發(fā)生障礙。目前抗 EGFR 藥物主要包括小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和抗 EGFR 的單克隆抗體（mAb）。小分子 EGFR TKI 與 ATP 競爭結(jié)合 EGFR 酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)催化結(jié)構(gòu)域，從而抑制 EGFR 自身磷酸化和下游信號傳導(dǎo)。相反，抗 EGFR 單克隆抗體通過與 EGFR 的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，來阻斷配體誘導(dǎo)的 EGFR 酪氨酸激酶活化。近年來，雙抗與 ADC 的研發(fā)使這個經(jīng)典靶點越來越受關(guān)注。

  0  8 Claudin18.2靶點機制

緊密連接蛋白（Claudins）最早由日本京都大學(xué)的 Mikio Furuse和 Tsukita Shoichiro于 1998 年首先發(fā)現(xiàn)并命名，Claudins 來源于拉丁文 claudere（關(guān)閉），表明這些蛋白質(zhì)具有屏障作用。Claudins 是一種小分子（20～24/27kDa）四次跨膜蛋白，廣泛存在于從線蟲到人類的許多生物中。它們都具有非常相似的結(jié)構(gòu)，n 末端和 c 末端均位于細(xì)胞質(zhì)中，由一排排蛋白質(zhì)顆粒組成緊密連接，這些蛋白顆粒形成連續(xù)的纖維，將相鄰細(xì)胞間的空隙封閉上，只允許水分子和離子從銜接處的小孔透過，而使大分子物質(zhì)難以穿過，Claudins 參與機體細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)。CLDN18 是 Claudin（CLDN）蛋白家族的成員，其有 CLDN18.1 和 CLDN18.2 兩種異構(gòu)體。CLDN18.2 蛋白的表達具有組織特異性，在正常生理狀態(tài)下，CLDN18.2 僅在胃黏膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達，在其他的健康組織中均無表達；但在胃癌、胰腺癌高表達，乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌等原發(fā)性惡性腫瘤中表達也較高。同時，Claudin18.2 基因也會出現(xiàn)異常激活，高度選擇性、穩(wěn)定地表達于特定腫瘤組織，參與腫瘤細(xì)胞的增殖分化和遷移，這使其成為潛在的抗腫瘤藥物有效分子靶點。目前，全球針對 Claudin18.2 為靶點的產(chǎn)品類型包括單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T 細(xì)胞療法和 ADC。

  0  9 DDR1靶點機制

盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR）是一種膠原激活的受體酪氨酸激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、分化、增殖、黏附、遷移、侵襲和基質(zhì)重塑等重要過程中發(fā)揮重要作用，主要在人體多種組織的表皮細(xì)胞中表達。DDR1 和 DDR2 的高表達或者突變與多種惡性腫瘤有關(guān)，而且 DDR 過表達與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。DDR1 是阻止免疫細(xì)胞靠近腫瘤的關(guān)鍵蛋白；抑制 DDR1 的表達可以降低腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制作用，有望成為腫瘤免疫治療的新靶標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤發(fā)展過程中，DDR1 可以使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）變?yōu)楦叨扔行虻臓顟B(tài)，就像在腫瘤周圍包裹上一層“鐵絲網(wǎng)”，阻礙免疫細(xì)胞浸潤及其殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。在 TNBC 小鼠模型中敲除 DDR1，可以促進腫瘤內(nèi) T 細(xì)胞的浸潤，并能抑制腫瘤的生長。因此，敲除 DDR1 基因或通過抑制 DDR1，有可能阻斷腫瘤的抗免疫監(jiān)控的能力，讓免疫細(xì)胞成功進入腫瘤殺傷腫瘤細(xì)胞。臨床前研究提示，DDR1 抑制劑在肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食管癌和NSCLC 患者來源的腫瘤移植小鼠模型（PDX）中表現(xiàn)出廣泛且很強的抗腫瘤活性。

  0  10 FRA1靶點機制

FOS 相關(guān)抗原 1（FRA1）屬于 FOS 蛋白家族，主要與 JUN 家族蛋白形成 AP-1復(fù)合物，從而發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物 AP-1 是在生物過程中調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵因素，多種腫瘤相關(guān)基因表達受 AP-1 調(diào)控；作為轉(zhuǎn)錄因子 AP-1 家族成員之一，原癌基因 FRA1 在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展方面逐漸受到關(guān)注。FRA1 的調(diào)節(jié)發(fā)生在轉(zhuǎn)錄和翻譯后修飾的水平，主要修飾方式是磷酸化。FRA1 主要受有絲分裂原激活的蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控，并且由不依賴泛素的蛋白酶體降解。研究表明，F(xiàn)RA1 在許多腫瘤中異常表達并發(fā)揮相關(guān)作用，因靶器官而異；可以影響細(xì)胞的多種生物學(xué)功能，如腫瘤增殖、分化、侵襲和凋亡。FRA1 在乳腺癌、肺癌、大腸癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌和其他腫瘤中過表達，但其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展等過程中的具體作用，以及與其他信號通路之間的關(guān)系仍不清楚。

  0  11 IL-15靶點機制

白細(xì)胞介素 15（interleukin 15，IL-15）是一種 T 細(xì)胞生長因子。IL-15 對 T 細(xì)胞具有化學(xué)趨化作用，循環(huán)的淋巴細(xì)胞歸巢至外周淋巴結(jié)，抑制淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡，并促進 T 細(xì)胞的活化增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（CTL）；IL-15 除能夠促進記憶性 CD8+T 細(xì)胞的產(chǎn)生，而且在維持體內(nèi)記憶性 CD8+T 細(xì)胞的數(shù)目上也起著至關(guān)重要的作用；IL-15 在 NK 細(xì)胞的活化與增殖中也起著重要作用，在過表達 IL-15 的小鼠體內(nèi)，NK 細(xì)胞的數(shù)目則明顯增加，并能增強免疫反應(yīng)。此外，IL-15 在 DC 細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的功能成熟中也扮演重要角色。IL-15 能夠促進 DC 細(xì)胞表達共刺激因子及IFN-γ，提高 DC 細(xì)胞活化 CD8+T 細(xì)胞及 NK 細(xì)胞的能力，IL-15 的抗腫瘤效應(yīng)主要是通過促進 CD8+T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的增殖及活化。在多種實驗動物腫瘤模型，包括LA795 肺腺癌、黑素瘤（B16，B78-H1）、MC38 結(jié)腸癌、肝癌和淋巴瘤中，利用 IL-15 治療均可以促進腫瘤消退，減少腫瘤轉(zhuǎn)移，提高存活率。

  0  12 NTRK靶點機制

原肌球蛋白受體激酶（TRK）是可調(diào)節(jié)哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)突觸的強度與可塑性的受體酪氨酸激酶家族，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC三個亞型，分別由神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）基因中的 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 編碼。TRK 蛋白細(xì)胞外域結(jié)構(gòu)類似，但配體不同：TRKA 與神經(jīng)生長因子（NGF）結(jié)合；TRKB 與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子 4（NT-4）結(jié)合；而 TRKC 與神經(jīng)營養(yǎng)因子 3（NT-3）結(jié)合。這些蛋白通常在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，但當(dāng)受到過度誘導(dǎo)激活后，TRK 發(fā)生磷酸化并激活下游的信號通道，包括 SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K 和 PKC 等，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NTRK 融合是目前首個被發(fā)現(xiàn)并被認(rèn)可的全癌種共發(fā)的可用藥突變基因，由NTRK 基因家族與其他基因融合所致，是一種罕見的靶點，在高加索人種的非小細(xì)胞肺癌患者中檢出率僅約 0.2%，在所有癌癥中的檢出率也僅有約 0.5%；尚無中國人群的流行病學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，但整體檢出率也非常低，是名副其實的“罕見靶點”。常見腫瘤如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、類似乳腺分泌性癌（MASC）、甲狀腺癌、胰腺癌及各種肉瘤等均可能發(fā)生，其發(fā)生率< 1%；但在部分罕見腫瘤，如嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK 融合發(fā)生率高達 90%～100%。

  0  13 PRMT5靶點機制

蛋白質(zhì)精氨酸酶甲基轉(zhuǎn)移酶 5（PRMT5）是一種具有臨床潛力的表觀遺傳靶點，它作為主要的Ⅱ型精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，在哺乳動物的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均有表達，可以甲基化組蛋白和多種非組蛋白。PRMT5 可與染色質(zhì)重塑復(fù)合體 SWI/SNF 及核小體重構(gòu)和組蛋白脫乙酰酶形成染色質(zhì)重塑復(fù)合體，并甲基化修飾多種癌癥相關(guān)基因和轉(zhuǎn)錄因子，進而調(diào)控特定靶基因的表達。研究發(fā)現(xiàn)，PRMT5 在許多類型的癌癥中上調(diào)，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等。此外，PRMT5 也可以抑制一些抑癌基因的轉(zhuǎn)錄，包括致瘤性抑制因子、非轉(zhuǎn)移性基因、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤家族和程序性細(xì)胞死亡。因此，PRMT5 有可能是一個治療癌癥的潛在靶點。

  0  14 RSPO靶點機制

特異性頂部盤狀底板反應(yīng)蛋白（RSPO）是一組新型分泌型蛋白，該家族由 4 種典型的人類分泌型蛋白組成，參與激活體內(nèi)外經(jīng)典的 Wnt-β-連鎖蛋白（β-catenin）信號通路。Wnt 信號通路是一種古老的、進化保守的通路和復(fù)雜的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，Wnt 途徑突變往往與人類胚胎發(fā)育、癌癥及其他疾病有關(guān)。Wnt 與細(xì)胞膜上 Frizzled（FZD）受體結(jié)合后使下游基因開始轉(zhuǎn)錄，產(chǎn)物包括 c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1 等，與細(xì)胞周期相關(guān)。多個環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié) Wnt 信號通路，如 RSPO 蛋白家族的成員通過穩(wěn)定膜上 FZD 受體來增強細(xì)胞對Wnt 配體的反應(yīng)能力，這一機制依賴于富含亮氨酸、包含重復(fù)的 G 蛋白偶聯(lián)受體，如脂蛋白受體相關(guān)蛋白（LRP）-5/6 受體。RSPO基因融合或過表達可見于肺癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、卵巢癌和食管癌中。

  0  15 UCK2靶點機制

尿苷-胞苷激酶 2（UCK2）是一種由位于染色體 1q22-23.2 上 UCK2 基因編碼的酶，是能將尿苷和胞苷磷酸化成一磷酸尿苷（UMP）和一磷酸胞苷（CMP）的嘧啶核苷激酶，是嘧啶核苷酸補救合成途徑中的限速酶。另一種UCK 蛋白 UCK1，與 UCK2 具有 70%的序列同源性。UCK1 主要在骨骼肌、心臟、肝臟和腎臟等多種正常人體組織中廣泛表達，而 UCK2 僅在正常人胎盤和睪丸中檢測到，它們都可以催化尿苷和胞苷磷酸化為單磷酸鹽形式，在構(gòu)成 DNA 和 RNA 的嘧啶核苷酸的生物合成中起關(guān)鍵作用。UCK2 對尿苷和胞苷底物的催化效率是 UCK1的 15～20 倍。研究表明，UCK1 基因表達水平和蛋白質(zhì)水平均與酶活性無關(guān)，而UCK2 表達水平與核糖核苷酸類似物的細(xì)胞敏感性相關(guān)，可能是 UCK1 催化活性明顯低于 UCK2 的主要原因。雖然尿苷和胞苷是 UCK2 的生理底物，但據(jù)證明它可以磷酸化其他核苷類似物，并在化療中發(fā)揮重要作用。這種特性可以使 UCK2 成為核苷前藥（如環(huán)戊烯基胞苷）的重要活化劑。雖然 UCK2 表達僅在正常人胎盤和睪丸中檢測到，但其上調(diào)在幾種類型的癌組織中很常見，如肝癌組織、胰腺癌組織、結(jié)直腸癌組織、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和乳腺癌組織。因此，UCK2 被認(rèn)為是癌癥治療的藥物靶點和癌癥預(yù)后的生物標(biāo)志物。目前已經(jīng)開展以 UCK2 酶活性為靶點的藥物用于腫瘤治療的臨床試驗。

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來源：邱立新醫(yī)生公眾號

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