結(jié)直腸癌(CRC)是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2020年導(dǎo)致90萬(wàn)人死于癌癥。以5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療是結(jié)直腸癌的主要治療方案。然而，化療的效果還有待提高，很大程度上是由于耐藥導(dǎo)致的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。I-III期患者化療后復(fù)發(fā)率高達(dá)30%，IV期患者化療后復(fù)發(fā)率高達(dá)65%。因此，迫切需要闡明化療耐藥的機(jī)制，并制定相應(yīng)的治療策略。

P53突變經(jīng)常發(fā)生在許多癌癥中。在結(jié)直腸癌中，大約50%的病例中發(fā)現(xiàn)了p53突變，這可能導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，并調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。P53突變?cè)诨�療耐藥中的重要性也被�?bào)道在不同的癌癥中，如結(jié)直腸癌和乳腺癌。靶向P53信號(hào)通路的關(guān)鍵因子挽救P53突變引起的化療耐藥已成為研究熱點(diǎn)。

近日，來(lái)自國(guó)家腫瘤中心/國(guó)家腫瘤臨床研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院的研究者們?cè)贑ell Death & Differentiation雜志上發(fā)表了題為“Targeting the miR-34a/LRPPRC/MDR1 axis collapse the chemoresistance in P53 inactive colorectal cancer”的文章，該研究報(bào)道了一個(gè)與P53誘導(dǎo)耐藥相關(guān)的新機(jī)制和靶點(diǎn)，并為精確治療結(jié)直腸癌提供了相應(yīng)的干預(yù)策略。

圖片來(lái)源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-01007-x

在這項(xiàng)研究中，研究者首次證明并報(bào)道了富含亮氨酸的五肽重復(fù)蛋白(LRPPRC)是p53突變誘導(dǎo)化療耐藥的關(guān)鍵功能下游因子和治療靶點(diǎn)。由于其RNA結(jié)合功能，LRPPRC可與多藥耐藥基因mdr1(Mdr1)特異性結(jié)合，增加mdr1基因的穩(wěn)定性和蛋白表達(dá)。

在正常細(xì)胞中，化療誘導(dǎo)的P53通過(guò)miR-34a抑制LRPPRC的表達(dá)，進(jìn)而降低MDR1的表達(dá)。然而，當(dāng)P53突變時(shí)，化療誘導(dǎo)的P53/miR-34a/LRPPRC/MDR1信號(hào)通路的激活丟失。

此外，累積的LRPPRC和MDR1促進(jìn)了耐藥。最重要的是，棉酚-醋酸(GAA)最近被研究者的團(tuán)隊(duì)報(bào)道為L(zhǎng)RPPRC的第一個(gè)特異性抑制劑。在p53突變的CRC細(xì)胞中，GAA有效地誘導(dǎo)了LRPPRC蛋白的降解，并減少了對(duì)化療的耐藥性。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，GAA和5-氟尿嘧啶(5FU)聯(lián)合化療可改善治療效果。

P53/miR-34a/LRPPRC/mdr1通路調(diào)控化療敏感性的模型

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總之，研究者證明MUT P53通過(guò)miR-34a/LRPPRC/MDR1信號(hào)通路誘導(dǎo)了化學(xué)反應(yīng)。研究者還證實(shí)了5FU聯(lián)合GAA治療CRC的良好療效。該研究為P53突變的CRC患者的精準(zhǔn)治療提供了一種新的潛在治療策略。

參考文獻(xiàn)

Yang Yang et al. Targeting the miR-34a/LRPPRC/MDR1 axis collapse the chemoresistance in P53 inactive colorectal cancer. Cell Death Differ. 2022 Apr 28. doi: 10.1038/s41418-022-01007-x.