結直腸癌是我國發病率第三、死亡率第五的癌癥。2018年我國大約有521,490新增病例和247,563死亡病例。近些年，雖然腸癌的死亡率略有下降，但是發病率呈現出年輕化的趨勢。

圖1：2018年中國前十癌癥發病率和死亡率（來源：WHO Globocan）

文獻顯示，大約20%-25%的新診斷結直腸癌患者在就診時已有轉移灶。雖然，以伊立替康或者奧沙利鉑為基礎的一線化療聯合表皮生長因子受體（EGFR）靶向藥治療轉移性結直腸癌，可將中位總生存期（mOS）提高2年以上。但是約有30%-50%的CRC患者對EGFR抑制劑治療無反應，因為他們有KRAS基因第2外顯子突變，這是EGFR抑制劑耐藥性的可預測生物標志物。這類患者其他新型靶向治療的選擇也很有限。

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研究團隊回顧性分析了2000多位晚期結直腸癌患者病歷，發現二甲雙胍可改善KRAS突變晚期結直腸癌的預后，對KRAS野生型結直腸癌則無效；

二甲雙胍抑制KRAS突變癌細胞的增殖與其細胞內濃度有關；

KRAS突變導致膜通道蛋白MATE1表達水平下降，二甲雙胍無法從通道出去而在細胞內積聚，從而發揮抗癌作用；

研究團隊計劃開展前瞻性臨床研究以進一步開發二甲雙胍抗癌作用。

6月9日，中山大學中山醫院科研團隊對二甲雙胍抗癌作用的最新研究成果發表在了《美國科學院院報》（PNAS）上，他們分析了2335位晚期結直腸癌患者的數據發現，在攜帶KRAS突變的晚期結直腸癌患者中，與服用其他降糖藥相比，服用二甲雙胍的患者總生存期（OS）延長37.8個月，中位無進展生存期（mPFS）延長8.1個月。但是，在不攜帶KRAS突變的結直腸癌患者中，沒有發現二甲雙胍的神奇作用。

圖2：文章發表網站的截圖

二甲雙胍是被各大指南推薦的2型糖尿病患者的首選藥物，其在防癌抗癌領域也一直具有非常良好的應用前景，是繼阿司匹林之后的又一多面手。

最近的一些臨床和臨床前研究表明，二甲雙胍具有直接的抗癌作用，相關機制包括AMP激活的蛋白激酶激活，雷帕霉素（mTOR）靶蛋白滅活，促分裂原激活的蛋白激酶激酶1（MEK）/細胞外信號調節激酶（ERK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/ AKT信號通路抑制。但也有一些回顧性研究發現二甲雙胍與癌癥患者的預后之間沒有關系。或許需要我們開拓思路，發現新的角度。

流行病學研究

中山醫院的研究人員回顧性分析了2335位轉移性結直腸癌患者的病歷記錄，找出282位同時是2型糖尿病患者，將他們分為使用降糖藥組和不使用降糖藥組。兩組的性別、年齡、BMI、原發腫瘤位置、轉移部位、病理分級和KRAS基因類型的分布基本相同。

分析發現，身患糖尿病卻沒有使用降糖藥治療的轉移性結直腸癌患者比沒有糖尿病的轉移性結直腸癌患者的OS更差 (HR 1.691; 95%CI, 1.154~2.479) ，如果使用降糖藥治療，身患糖尿病的轉移性結直腸癌患者的OS會得到改善（圖3）。

圖3：用藥狀態與總生存期之間的關系

讓研究人員十分意外的是，身患糖尿病且只使用二甲雙胍的轉移性結直腸癌患者的OS甚至比沒有糖尿病的轉移性結直腸癌患者還要長17.5個月 (HR, 0.622; 95% CI, 0.414~0.933)。

研究人員還發現，使用其他降糖藥（包括胰島素、磺酰脲類、非磺酰脲類、α-葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物）的轉移性結直腸癌患者，無論是Kaplan-Meier分析中與沒有糖尿病的轉移性結直腸癌患者對比，還是Cox分析中與身患糖尿病卻未使用降糖藥的轉移性結直腸癌患者對比，都沒有改善預后。研究人員因此猜測，二甲雙胍對轉移性結直腸癌和糖尿病的抗癌作用可能并不依賴于它的降糖作用，潛在的機制需要進一步研究。

研究人員將轉移性結直腸癌患者分為非二甲雙胍使用組和二甲雙胍使用組進行對照分析發現，二甲雙胍的使用與否跟OS和PFS均不相關。猜測，二甲雙胍的抗癌活性可能與患者攜帶的基因突變有關。

于是，研究人員按照KRAS基因型將研究對象進行分類分析，發現二甲雙胍與OS和PFS之間的關聯僅限于具有KRAS突變的個體。在攜帶KRAS突變的轉移性結直腸癌患者中，使用二甲雙胍的患者比使用其他降糖藥的患者的OS延長了37.8個月 (P < 0.001)，中位PFS延長了8.1個月 (P = 0.01)。這個結果令人振奮！（圖4）

圖4：二甲雙胍對攜帶KRAS突變的CRC患者的影響

但是，二甲雙胍不能改善KRAS野生型患者的OS和PFS。這也許可以解釋先前各種研究之間的矛盾。（圖5）

圖5：二甲雙胍對KRAS野生型患者沒有影響

體內體外實驗

為了進一步驗證二甲雙胍的抗癌作用，研究人員分別從KRAS突變型患者和KRAS野生型患者的腫瘤中提取癌細胞，并接種到不同小鼠身上，給小鼠喂藥理劑量的二甲雙胍（200 mg / kg小鼠體重，相當于人類每天口服1,000 mg / 60 kg體重），以評估藥理劑量下二甲雙胍的治療活性。結果表明，KRAS突變型癌細胞在小鼠身上的生長明顯被抑制了，而KRAS野生型則沒有明顯變化（圖6）。

圖6：動物模型實驗

研究人員通過體外細胞生存力測試發現，二甲雙胍以劑量依賴的方式抑制了KRAS突變結直腸癌細胞的活性，但沒有抑制KRAS野生型結直腸癌細胞活性。進一步分析其發揮作用的方式發現，二甲雙胍是讓KRAS突變的癌細胞分裂停止，而非凋亡。

研究人員還發現，細胞內濃度決定了二甲雙胍在體外和體內的抗癌活性。他們對攜帶KRAS突變的小鼠體內血液中和腫瘤內的二甲雙胍濃度進行了測試，發現腫瘤內二甲雙胍濃度達到122.5μM，是血液中濃度（24.6μM）的5倍。而KRAS野生型小鼠腫瘤內和血液中二甲雙胍的濃度基本一樣（32.5μM vs 26.9μM）。

如果是高濃度的二甲雙胍抑制了癌細胞的增殖，那么要達到多少濃度才有效呢？研究人員用40μM二甲雙胍分別處理KRAS野生型和突變型的癌細胞（人口服標準劑量二甲雙胍之后血漿中二甲雙胍的濃度為10-40μM），21天后他們分析癌細胞內二甲雙胍的濃度，發現KRAS突變型癌細胞內二甲雙胍濃度達62μM，KRAS野生型癌細胞內濃度只有22μM。這意味著低濃度二甲雙胍可以在KRAS突變的細胞中積聚，蓄積到足夠量，就可以發揮抗癌作用，抑制癌細胞的增殖（圖7）。

圖7：低濃度二甲雙胍在KRAS突變細胞中積聚，也可以發揮抗癌作用。

研究人員也分析了二甲雙胍在KRAS突變的癌細胞中積聚的原因，發現是因為KRAS突變導致膜通道蛋白MATE1表達水平下降，二甲雙胍無法從通道出去而在細胞內積聚。如果上調癌細胞中MATE1表達水平，二甲雙胍無法積聚而失去抗癌作用。

洋蔥總結

與阿司匹林齊名的“萬能神藥”二甲雙胍，在2005年首次被發現可以降低2型糖尿病患者的腫瘤患病風險。2012年一項薈萃分析結果顯示：在2型糖尿病患者中，含有二甲雙胍的治療方案使結直腸癌、胰腺癌發生風險分別降低36%、62%（圖8）。但是尚沒有研究明確二甲雙胍的作用機制。

圖8：二甲雙胍降低T2DM患者CRC、胰腺癌發生風險

中山醫院科研團隊的這項研究，從流行病學到分子機制，深入分析了二甲雙胍的抗癌作用。研究團隊通過對2000多位結直腸癌患者病歷數據的回顧分析，并進行了體內外實驗，基本理清了二甲雙胍對攜帶KRAS突變的轉移性結直腸癌的抗癌作用的機制，是通過KRAS突變導致膜通道蛋白MATE1表達水平下降，使二甲雙胍在癌細胞內積聚，到達一定濃度后而實現抑制癌細胞增殖的作用。

目前團隊正計劃開始前瞻性研究，非常值得期待啊！

參考文獻

[1] Xie J, Xia L, Xiang W, et al. Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with the KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020.

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/fkN_VFSduHw_-UBu4wJBeQ

[3] https://gco.iarc.fr/today

[4] https://e.dxy.cn/kongtang/voice/id/418