前言

RAS蛋白調節許多細胞過程，包括細胞增殖和分化，并在人類癌癥中起因果作用。KRAS是RAS中最常見的突變亞型，在肺癌占約30％，在結直腸癌占45％，在胰腺導管癌占90％，因此，KRAS被公認為是癌癥治療靶標之一。然而，靶向KRAS的小分子都還沒有成功上市。

KRAS信號傳導的功能主要取決于其在質膜（PM）上位置。為了到達PM，KRAS通過與PDEδ的穿梭因子結合。通過這一方式，PDEδ阻止KRAS與內膜結合，從而促進KRAS在整個細胞中的擴散。隨后，KRAS通過釋放因子ARL2從PDEδ中釋放出來，并通過水泡轉運到PM。

現有的KRAS-PDEδ小分子抑制劑均存在蛋白結合活性高，但是細胞活性差的問題，其主要原因是Arl2誘導高親和力抑制劑從PDEδ的快速釋放。

靶向蛋白水解的嵌合體（PROTAC）是一種消除致病蛋白質的新興治療策略。作者設想通過PROTAC 技術實現PDEδ的降解，從而實現KRAS-PDEδ小分子抑制劑更好的體內抗腫瘤活性。

設計思路：

對現有PDEδ抑制劑的研究發現，化合物2的構型與PDEδ的異戊二烯結合袋相吻合，并與Arg61，Gln78和Tyr149形成了關鍵的氫鍵。其芐基暴露于溶劑區域，為E3連接酶配體束縛提供了可行的位點。泊馬度胺具有合理的類似于藥物的理化性質，并且在PROTAC中廣泛應用，因此，作者以泊馬度胺為配體，引入不同的鏈，設計了一系列小分子。

方法和結論：

通過熒光偏振方法測定蛋白結合能力以及測定具有KRAS突變的兩種細胞活性，作者優選出了化合物17f。

通過免疫印跡實驗，作者證明了了17f誘導PDEδ降解的作用。

泊馬度胺作為配體通常會導致IKZF1/3降解這一副作用，作者通過免疫印跡實驗表明17f對IKZF1/3的降解作用微乎其微，證明了17f的降解選擇性良好。

RAS蛋白能夠調節MAPK和 mTOR相關通路，作者通過WB實驗驗證了17f在KRAS突變細胞SW480上對RAS信號通路的抑制作用。

在小鼠SW480體內異種移植瘤模型中，相比較化合物2而言，17f的抑瘤率大大提高，并且作者用免疫熒光實驗也證明小鼠體內存在PDEδ的降解。進一步藥代動力學分析表明，盡管17f和其他protec小分子一樣分子量較大，但它在大鼠中能夠被有效吸收并獲得足夠的血漿暴露量。

參考文獻

[1] Junfei Cheng. Discovery of Novel PDE# Degraders forthe Treatment of KRAS Mutant Colorectal Cancer. J.Med. Chem. 2020(DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00929