“抗血管生成藥物是晚期結直腸癌（mCRC）患者的基石治療方

案，那在早期輔助治療的地位又是如何的呢？”

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結直腸癌流行病學

據統計，2020年全球結直腸癌新發病例為1,931,590例，發病率居第三位，死亡病例為935,173例，死亡率居第二位。

在歐美，結腸癌的發病率占惡性腫瘤的第二位，在我國結腸癌的發病率也逐年上升。

結腸癌的預后與分期密切相關，Ⅱ、Ⅲ期結腸癌患者術后5年生存率為70%~80%，而術后輔助化療對于改善結腸癌的無病生存（DFS）和總生存（OS）均具有重要意義�！　�

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奧沙利鉑為基礎的方案

　　奧沙利鉑聯合5FU/LV用于結腸癌輔助治療可帶來DFS和OS獲益處　

　　5-氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣方案（5FU/LV）一直是結腸癌輔助化療標準方案，而兩項臨床研究（MOSAIC和NSABP C-07）證實了奧沙利鉑聯合5FU/LV的價值，具有里程碑意義。

　　MOSAIC研究共納入2246例Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌根治術后患者，比較了5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑方案（FOLFOX4）與5-FU持續靜滴的5FU/LV方案（deGramont方案）治療對DFS和OS的影響。此前結果已表明，與5-FU持續靜滴相比，加入奧沙利鉑顯著改善了3年DFS率及4年OS。最新隨訪結果顯示，FOLFOX4組與5-FU持續靜滴組的5年DFS率分別為73.3%和67.4%[ 風險比（HR）為0.8，P=0.003]，6年OS率分別為78.5%和76.0%（HR=0.84，P=0.046）。該研究最終明確了奧沙利鉑給結腸癌輔助化療帶來的DFS和OS改善，并且證明3年DFS獲益可以很好地預測5年OS獲益。

　　NSABP C-07 研究則對比了5-FU推注的5FU/LV方案（Roswell-Park方案）與該方案+奧沙利鉑（FLOX）的療效。該研究共觀察了2407例結腸癌患者，在中位隨訪時間達42.5 月時，FLOX 組死亡風險降低了20%（P<0.004），FLOX組和單純5FU/LV組的3 年DFS率分別為76.1%和71.8%（P<0.01），4年DFS率分別為73.2%和67.0%（P<0.01），5年OS率分別為80.3%和78.3%（P=0.061）。FLOX 組3 級以上神經毒性顯著增加。

　　對比MOSAIC研究和NSABP C-07研究，主要區別在于前者采用5-FU 持續滴注，后者則采用5-FU推注，前者的奧沙利鉑總劑量比后者大25%。盡管如此，兩項研究的結果是相似的，DFS都有明顯的改善。這從另一個角度提示，小劑量奧沙利鉑輔助化療也有益處，5-FU持續滴注與推注療效相當。因此，在輔助治療后期無法繼續應用奧沙利鉑時，單用5FU/LV也是可行的選擇。此外，從不同階段的數據看，隨著時間的延長，OS獲益也日漸明顯�！�

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含卡培他濱為基礎的方案

　　XELOX可作為早期結腸癌輔助治療的新標準。　

　　對于氟尿嘧啶類口服藥物卡培他濱，X-ACT研究已證明其單藥用于輔助治療的價值與靜脈推注的5FU/LV方案（Mayoclinic方案）相似。而在此基礎上，NO16968研究評價了卡培他濱聯合奧沙利鉑（XELOX）與5FU/LV 作為Ⅲ期結腸癌患者術后輔助治療的療效。

　　該研究共納入1886 例Ⅲ期結腸癌患者。結果顯示，XELOX組的3年、4年、5年DFS率分別為70.9%、68.4%、66.1%，分別較5FU/LV組提高了4.5%、6.1%、6.3%。XELOX組的無復發生存期（RFS）較5FU/LV組顯著延長（HR=0.78，P=0.0024）。另外，在65歲以下和65歲以上的患者中，XELOX方案的安全性均與5FU/LV相似，提示老年患者可耐受該方案。

　　NO16968研究表明，XELOX可作為早期結腸癌輔助治療的新標準。那么，該方案是否可以替代FOLFOX方案？雖然目前還缺乏直接比較研究，但NO16968研究中XELOX組的5年DFS為66.1%，與MOSAIC研究中FOLFOX4組Ⅲ期患者的5年DFS一致，提示XELOX方案和FOLFOX4方案在Ⅲ期結腸癌的輔助治療中療效相當。　

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化療聯合抗血管靶向的方案

貝伐珠單抗用于結腸癌輔助治療須優化用藥時間。　

在傳統化療的基礎上加分子靶向藥物已成為目前晚期結腸癌的一線標準治療，對分子靶向藥物用于輔助治療的探討也逐漸在進行。

靶向治療并不能像其他非特異性細胞毒制劑那樣同時針對大體積轉移病灶和微轉移病灶。結腸癌靶向治療的兩個治療方案-以 VEGF 和 EGFR 為靶點--未能成為輔助治療的首選。

研究者在 2004 年 12 月進行了 AVANT 研究，

該研究的3 期研究數據顯示在轉移性結直腸癌患者中應用貝伐單抗能改善患者生存情況。在 AVANT 研究中，研究者在治療期間至治療后續一年的時間中，比較了標準治療方案(氟尿嘧啶-奧沙利鉑)和標準方案聯合貝伐單抗的療 效。 研究共納入了 1915 名受試者，對比該研究的結果足以揭示治療方案的療效如何。 在該研 究 中，研究者也納入了第三種治療方案，即卡培他濱-奧沙利鉑聯合貝伐單抗方案，該方案引起了我們的興趣，是因為在標準方案的比較中已經發現了貝伐單抗的有效作用，但是事實卻并非朝向我們預計的方向發展，比較結果顯示貝伐單抗并未給患者帶來有效的治療作用。

在 AVANT 研究進行的同時，美國合作組織 NSABP 也在其 C-08 研究中對相同的治療方案進行了評價，并在 2011 年發表了研究結果，與 AVANT 的結果相似，C-08 研究也沒有獲得陽性結果，但貝伐單抗并未造成對患者的有害影響。

NSABPC-08研究首次評價了貝伐珠單抗對Ⅱ、Ⅲ期結腸癌的輔助治療作用。2672例患者隨機接受mFOLFOX6 方案12個周期或mFOLFOX6+1年的貝伐珠單抗治療。在最初的半年到1年內，貝伐珠單抗治療顯著降低了DFS事件風險（HR=0.600，P=0004），隨著隨訪時間延長，貝伐珠單抗最初的優勢逐漸消失。這一結果提示，評估貝伐珠單抗用于結腸癌輔助化療的價值，用藥時間還需進一步優化。

有趣的是兩個研究存在一致的結果。在這兩個研究中，貝伐單抗的應用時間都為 12 個月，在這一階段患者早期復發的風險顯著降低，AVANT 研究中在第 12 個月時降低了 37%，在 C-08 研究中在第 15 個月降低了 39%。然而，兩個研究也都同時顯示在停用貝伐單抗后，復發又會增加。

本文僅供醫學專業人士研討，患者需結合自身實際狀況，在醫生的指導下合理選擇用藥。