2022年3月15日，北京大學人民醫院胃腸外科申占龍課題組與清華大學生命科學學院免疫學研究所劉萬里課題組合作攻關，在IgG1記憶性B淋巴細胞調控結直腸腫瘤免疫微環境研究領域取得重要進展，在國際著名生物醫學雜志Journal of Clinical Investigation發表研究論文An Asian-Specific Variant in Human IgG1 Represses Colorectal Tumorigenesis by Shaping the Tumor Microenvironment。該文揭示了亞洲人特異性的IgG1記憶性B細胞抗原受體膜聯免疫球蛋白IgG1重鏈基因的單核苷酸多態性變異體（簡稱為hIgG1-G396R）抵御結直腸癌發生發展，并分析了IgG1記憶性B細胞在重塑腫瘤抗癌微環境中的作用機制和潛在應用。

T細胞在腫瘤免疫逃逸和作為藥物治療靶點的重要性已經獲得公認，但是對B細胞的研究相對較少。最近研究發現，B細胞在幾種癌癥類型（包括乳腺瘤、黑素瘤、結直腸癌、卵巢癌等）的發生發展中發揮重要作用。申占龍課題組前期在結直腸免疫細胞圖譜的刻畫工作中發現，B細胞與T細胞、DC細胞具有互作關系（Cell，2020），但是B細胞在復雜的腫瘤微環境中通過何種機理發揮作用尚未完全清楚。合作者劉萬里課題組前期和北京大學人民醫院風濕免疫科栗占國課題組研究發現亞洲人特異性的hIgG1-G396R變異體增強了B細胞活性，增加了系統性紅斑狼瘡的易感性 ( Science, 2018)。hIgG1-G396R變異體是否在腫瘤發生發展中發揮保護性作用尚屬未知。申占龍課題組聯手劉萬里課題組圍繞hIgG1-G396R在結直腸癌中的作用和機制展開聯合研究。

研究者們對一千余例結直腸癌患者隊列進行流調分析，發現hIgG1-G396R純合基因型的腫瘤患者可以明顯改善的總體預后生存和無進展預后生存，多因素COX風險分析揭示hIgG1-G396R純合基因型對于結直腸癌患者是獨立的保護性預后生存因素。進一步研究發現，與攜帶野生型、hIgG1-G396R雜合子患者相比，攜帶hIgG1-G396R純合子結直腸癌患者的腫瘤組織有更多的漿細胞、CD8+T細胞和DC細胞浸潤以及TLS（三級淋巴結結構）形成。hIgG1-G396R同源體小鼠的腫瘤微環境得到類似結果，并檢測到更高水平的IgG抗體、IFN-γ和顆粒酶B表達。單細胞轉錄組數據分析發現在攜帶hIgG1-G396R結直腸癌患者的腫瘤組織中，漿細胞、TH細胞和記憶性T細胞增加，而耗竭性T細胞減少。這提示我們，記憶性B細胞抗原受體hIgG1-G396R變異體不僅影響了腫瘤組織中漿細胞的分化和腫瘤特異性抗體的產生，還可以重塑腫瘤免疫微環境，動員T細胞和DC細胞發揮更強的抗腫瘤能力。研究者們還發現，過繼輸注hIgG1-G396R同源體小鼠體內的高反應性B細胞可減緩結腸腫瘤的生長速度，具有抗腫瘤作用。

上述研究說明hIgG1-G396R變異體可能是結直腸癌患者的重要保護性預后因素，揭示hIgG1-G396R在結直腸癌領域具有作為患者預后指標的應用潛力，為患者的生存預測、用藥指導等提供參考價值，也提示IgG1+ B細胞過繼轉移可能是癌癥免疫療法的有力策略之一，并激勵更多的研究者們探索將B細胞應用于免疫治療的可能性。這一系列的研究結果加深了人們對記憶性B細胞在結直腸癌中的功能和保護性免疫學機制的認識，為臨床不同基因型結直腸癌患者的預后水平和臨床病理特征進行合理的預測，也為記憶性B細胞進行過繼轉移治療癌癥提供了創新性的研究模式。

劉萬里課題組已畢業楊冰博士、申占龍課題組已畢業張振博士、劉萬里課題組隊已畢業陳相軍博士為本文的并列第一作者。清華大學生命科學學院劉萬里教授和北京大學人民醫院申占龍教授為論文共同通訊作者。該研究得到北京大學張澤民教授、周曉華教授、中山大學鄺棟明教授、深圳灣實驗室張雷研究員、北京大學人民醫院栗占國教授、王杉教授、葉穎江教授、復旦大學吳凡教授、復旦大學黃競荷教授、復旦大學陸路研究員、中國科學院生物物理研究所李巖教授、清華大學祁海教授等多位老師的大力支持。

圖. IgG1記憶性B細胞抗原受體膜聯重鏈hIgG1-G396R變異體重塑結直腸癌腫瘤微環境，并增強抗腫瘤免疫力的示意圖。左側為對照組，右側為hIgG1-G396R純合基因型腫瘤患者增強的抗腫瘤免疫微環境：包括增強的TLS結構和功能，增加的IgG1+漿細胞分化和浸潤，上調的IgG1抗體浸潤，進而通過抗體恒定區調理效應發揮功能（ADCP、ADC等）