2019年NCCN年會(huì)的主題是擴(kuò)大生物標(biāo)志物檢測(cè)以指導(dǎo)癌癥精準(zhǔn)治療。繼傳統(tǒng)手術(shù)治療、放療和化療之后，靶向治療成為結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療方法。快速準(zhǔn)確的檢測(cè)相關(guān)疾病的分子標(biāo)志物是開展靶向治療的基礎(chǔ)。

自2009年KRAS被發(fā)現(xiàn)是結(jié)直腸癌的分子標(biāo)志物以來，大量的臨床研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了NRAS、BRAF、MMR/MSI等一系列與結(jié)直腸癌靶向藥物療效預(yù)測(cè)、疾病預(yù)后、輔助化療等相關(guān)的分子標(biāo)志物。

目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)13種藥物治療結(jié)直腸癌，其中只有4種是由生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的。2019年NCCN結(jié)直腸癌治療指南增加基于BRAF、MEK和NTRK融合靶點(diǎn)的治療。

在2019年NCCN年會(huì)上，美國(guó)科羅拉多大學(xué)癌癥中心的 Wells A. Messersmith教授帶我們回顧了2019年NCCN結(jié)直腸癌指南重要更新及相關(guān)研究。

mFOLFOXIRI + EGFR

基于II期VOLFI研究，無法切除的IV期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者（mCRC）新增了另外一種選擇：mFOLFOXIRI方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康）加EGFR抑制劑帕尼單抗用于KRAS/NRAS/BRAF野生型和僅存在左側(cè)腫瘤不可切除的mCRC患者。

在VOLFI研究中，96名患有RAS野生型mCRC患者以2：1的比例隨機(jī)分配接受mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗（n = 63）或僅mFOLFOXIRI（n = 33）。聯(lián)合帕尼單抗組客觀緩解率（ORR）為85.7％，而單獨(dú)使用mFOLFOXIRI ORR為54.5％。

MSI/MMR

盡管微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和錯(cuò)配修復(fù)（MMR）通常不具有遺傳性，但這并不能排除Lynch綜合征，大約有1％BRAF V600E突變（伴MLH-1缺失）的癌癥是林奇綜合征。在BRAF V600E突變的病例中，如果有強(qiáng)家族史則推薦進(jìn)行種系基因檢測(cè)。

最新指南推薦采用免疫組化的方法來檢測(cè)導(dǎo)致Lynch綜合征的4種錯(cuò)配修復(fù)基因：MLH1，MSH2， MSH6和PMS2。

免疫治療

針對(duì)MSI-H和dMMR患者，NCCN指南推薦新的一線免疫治療選擇nivolumab或pembrolizumab，或nivolumab聯(lián)合ipilimumab（2B類推薦），適用于不耐受細(xì)胞毒性化療聯(lián)合方案的患者。這些免疫治療藥物方案在指南中也被推薦為dMMR/MSI-H患者的二線和三線治療方案。

NTRK基因融合

Larotrectinib現(xiàn)已成為NTRK基因融合陽性的轉(zhuǎn)移性CRC患者的二線治療選擇，基于2018年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的關(guān)鍵性研究結(jié)果。

從2015年3月到2017年2月，研究人員分析了55例參加了3項(xiàng)正在進(jìn)行的I期、II期臨床試驗(yàn)的TRK基因融合患者的數(shù)據(jù)。患者年齡從4個(gè)月到76歲不等，全部患者（12例兒童，43例成人）患有包括闌尾癌，乳腺癌，膽管癌，結(jié)直腸癌，胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），嬰兒纖維肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲狀腺癌等17種腫瘤。其中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組4例，1例患者應(yīng)答良好。

FDA于2018年11月批準(zhǔn)用Larotrectinib用于治療攜帶NTRK基因融合、不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤，不需要考慮癌癥的區(qū)域，這些患者沒有已知的獲得性耐藥突變、沒有令人滿意的治療方法。

BRAF和MEK突變

最新版NCCN指南新增兩種針對(duì)BRAF V600E突變陽性晚期患者的后續(xù)治療選擇，分別是：

（1）dabrafenib（達(dá)拉非尼）+trametinib（曲美替尼）+西妥昔單抗/帕尼單抗

該方案基于 NCT01750918研究。研究納入經(jīng)治 BRAF突變的晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組三組：D+T組、D+P組、D+T+P組。在35例接受三藥方案組的患者中，最終整體有效率為26%，有1例患者達(dá)到完全緩解，疾病控制率為83%。有效率方面遠(yuǎn)高于兩藥聯(lián)合的10%ORR。也因此成為此類患者可選方案之一。

（2）encorafenib+binimetinib+西妥昔單抗/帕尼單抗

該方案基于III期BEACON CRC研究。Encorafenib是BRAF抑制劑、binimetinib是MEK抑制劑。采用三種藥物聯(lián)合方案治療30例經(jīng)治進(jìn)展的BRAFV600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，有效率可達(dá)到48%，其中有3位患者達(dá)到完全緩解，疾病控制率可達(dá)93%。中位PFS為8個(gè)月，中位OS為15.3個(gè)月。

參考文獻(xiàn)：

1.Messersmith WA. NCCN Guidelines Updates: Management of Metastatic Colorectal Cancer Presented at: 2019 NCCN Annual Conference; March 21-23, 2019; Orlando, FL.

2.Lenz HJ, Ou FS, Venook AP, et al. Impact of consensus molecular subtyping (CMS) on overall survival (OS) and progression free survival (PFS) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance). J Clin Oncol. 2017;35(15 suppl):3511 DOI: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3511.

3.Geissler M, Riera-Knorrenschild J, Tannapfel A, et al. mFOLFOXIRI + panitumumab versus FOLFOXIRI as first-line treatment in patients with RAS wild- type metastatic colorectal cancer m(CRC): A randomized phase II VOLFI trial of the AIO (AIO- KRK0109). J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl):3509. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.3509.

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5.Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Updated results of the BEACON CRC safety lead-in: Encorafenib (ENCO) + binimetinib (BINI) + cetuximab (CETUX) for BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). Presented at: 2019 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 17-19; San Francisco, CA. Abstract 688.