每當(dāng)問(wèn)起主任某種癌癥的化療方案選擇時(shí)，主任都會(huì)不厭其煩的說(shuō)：“去看指南！看NCCN指南！！看最新的NCCN指南！！！”

NCCN指南也就成了年輕大夫的啟蒙指導(dǎo)，被視為圣經(jīng)般的腫瘤治療寶典。可最近Lancet Oncology上卻有一篇評(píng)論提出質(zhì)疑，50歲以下的年輕結(jié)直腸癌患者并不能從NCCN指南中獲益。這豈不是有點(diǎn)啪啪打臉了，NCCN指南還能出錯(cuò)了不成？

帶著一顆鉆研（獵奇）的心，界哥趕緊打開(kāi)Lancet Oncology查閱了一下，這是針對(duì)Cancer雜志上一篇新發(fā)文獻(xiàn)的評(píng)論。能入了Lancet Oncology的法眼，也算得上是個(gè)重磅研究了。來(lái)來(lái)，坐下聊一聊。

什么是NCCN指南？

說(shuō)了這么多，到底什么是NCCN指南，為什么腫瘤科大夫會(huì)如此信任NCCN指南？

NCCN是美國(guó)國(guó)家癌癥綜合聯(lián)盟（National Comprehensive Cancer Network）的簡(jiǎn)稱，是由21個(gè)世界上最有領(lǐng)導(dǎo)地位的癌癥治療中心組成的非盈利組織，是高質(zhì)量癌癥治療方法的仲裁者。

所有成員最首要的目標(biāo)是提高癌癥患者治療的有效性和效率，使癌癥患者生活得更好。

這21個(gè)癌癥中心可不是說(shuō)著玩玩的，每一個(gè)都是腫瘤學(xué)者夢(mèng)寐以求、渴望前去學(xué)習(xí)的圣殿級(jí)腫瘤中心，其中就包括世界上最好的腫瘤中心MD Anderson腫瘤中心以及紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心等頂級(jí)機(jī)構(gòu)。

直腸癌NCCN指南的制定

目前直腸癌的流行病學(xué)調(diào)查顯示，50歲以上（老年）直腸癌患者的數(shù)量有所減少，但小于50歲（年輕）的患者卻出現(xiàn)了增多[1-3]。根據(jù)NCCN指南，I期直腸癌可進(jìn)行手術(shù)切除后觀察隨訪，II期及III期直腸癌則可經(jīng)新輔助放化療后進(jìn)行手術(shù)治療并輔以輔助化療。

指南的制定是根據(jù)已經(jīng)完成的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)，然而大部分臨床試驗(yàn)都是針對(duì)50歲以上患者，那么這些方案是否真的適用于50歲以下的患者呢？帶著這個(gè)疑問(wèn)，研究者進(jìn)行了深入探索。

年輕和年老直腸癌患者的一般情況存在明顯差異

研究者回顧性分析了2004年-2014年間，美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）中243666名直腸癌患者，根據(jù)入組條件從中篩選獲得43106名患者的臨床數(shù)據(jù)（入組條件包括年齡20-75歲；病理分期I-III；接受手術(shù)治療且切緣陰性；無(wú)術(shù)后放療等），其中包括9126例50歲以下患者。

與老年患者相比，年輕患者中女性比例較高，多為非高加索人群且大部分人沒(méi)有保險(xiǎn)。年輕人群中城市人口比例高，而且收入水平高于老年患者，這部分人群患病后更愿意去較遠(yuǎn)距離外的更好的醫(yī)療中心就診。

從腫瘤學(xué)特征來(lái)說(shuō)，年輕患者往往具有更高的病理分期以及較差的分化類型（低分化、粘液型及印戒細(xì)胞型分化較多）。

從臨床分期判斷準(zhǔn)確性上來(lái)說(shuō)，老年患者及年輕患者之間沒(méi)有明顯差異，這也就意味著在治療方式的選擇準(zhǔn)確性上來(lái)說(shuō)沒(méi)有明顯差異。

就治療而言，所有期別的年輕患者均更可能接受放射治療。

I期患者中，年輕患者接受放療比例為41.9%，而在年老患者中這一比例為31.7%（p<0.001）。

在II-III期患者中這一比例分別為93.6%和88.1%（p<0.001）。

這意味著，相比于老年患者，I期年輕患者更少的接受了NCCN建議的方案，但I(xiàn)I-III期患者中更多的年輕患者接受到NCCN指南中的治療方式。

從術(shù)后長(zhǎng)期預(yù)后來(lái)看，50歲以下各年齡組差異不大，但50歲以上及以下患者差異較大，50歲以下患者預(yù)后明顯好于50歲以上患者。

年輕直腸癌患者竟不能從NCCN指南中獲益！

NCCN指南作為最權(quán)威的腫瘤治療指南，由于各個(gè)年齡段接受NCCN指南建議方案的比例不同，那么NCCN指南能否使患者受益呢？

不同年齡段I期患者，NCCN指南適用良好

圖1 50歲以上和50歲以下的I期直腸癌患者中，接受NCCN指南方案和未接受NCCN指南方案的中位生存時(shí)間

從圖1可以看出，在年輕及年老組、I期患者中，接受NCCN方案治療的患者預(yù)后要明顯優(yōu)于用其他方案的患者。

也就是說(shuō)，對(duì)于早期患者而言，額外接受的放化療并沒(méi)有使患者受益，反而不利于患者的長(zhǎng)期預(yù)后，一直到這兒，NCCN指南的地位仍舊是不可動(dòng)搖的。

在II-III期小于50歲患者中，NCCN不優(yōu)于簡(jiǎn)化方案

圖2 50歲以上和50歲以下的II-III期直腸癌患者中，接受NCCN指南方案和未接受NCCN指南方案的中位生存時(shí)間

如圖2所示，在II-III期、50-75歲的患者的預(yù)后中，NCCN指南中建議方案明顯優(yōu)于其他方案。

不過(guò)，對(duì)于小于50歲的患者，盡管分期及分化程度要差于老年患者，但NCCN指南建議方案并沒(méi)有明顯優(yōu)于其他“簡(jiǎn)化”方案（無(wú)輔助放療、新輔助化療或放化療）！

小于45歲患者中，NCCN指南獲益劣于其他方案

圖3 不同年齡組的亞組分析

而在進(jìn)一步的亞組分析中，如圖3，在小于45歲的患者人群中，相比其他方案，NCCN指南建議方案甚至降低了患者生存！

而隨著老年患者的納入，NCCN指南才逐漸使患者受益。也就是說(shuō)，50歲以上患者從NCCN指南中的受益掩蓋了這些方案對(duì)年輕患者不夠優(yōu)越的作用。

為什么NCCN指南竟然不適用了？

結(jié)直腸癌的治療方案近年來(lái)已經(jīng)有了多次討論，比如之前關(guān)于化療周期數(shù)的研究等等。現(xiàn)在竟然連NCCN指南都要被挑戰(zhàn)了。但NCCN指南不適用于這部分腫瘤患者，說(shuō)起來(lái)并不是NCCN指南的錯(cuò)。

50歲以上的結(jié)直腸癌患者畢竟仍舊占了多數(shù)，目前大部分臨床試驗(yàn)中50歲以上占多數(shù)，而專門(mén)針對(duì)50歲以下結(jié)直腸癌患者的研究幾乎沒(méi)有。

而年輕結(jié)直腸癌患者往往具有更高比例的的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的發(fā)生率，這可能能在一定程度上解釋這個(gè)現(xiàn)象[4,5]。

然而，這種結(jié)果僅憑這一點(diǎn)仍舊無(wú)法解釋，根據(jù)結(jié)直腸癌發(fā)生過(guò)程中突變的進(jìn)展，老年患者與年輕患者的腫瘤可能存在極大的差別，相信這也會(huì)引起眾多學(xué)者的興趣。

同時(shí)，我們稍微舉一反三下，直腸癌治療會(huì)出現(xiàn)這樣的尷尬，其他腫瘤會(huì)不會(huì)也存在類似的情況？這就要更多的研究者去挖掘答案啦。

參考文獻(xiàn)

1. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63:11-30.

2. Bailey CE, Hu CY, You YN, et al. Increasing disparities in the age-related incidences of colon and rectal cancers in the United States,1975-2010. JAMA Surg. 2015;150:17-22.

3. Meyer JE, Narang T, Schnoll-Sussman FH, et al. Increasing incidence of rectal cancer in patients aged younger than 40 years: ananalysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results database.Cancer. 2010;116:4354-4359.

4. Tricoli JV, Boardman LA, Patidar R, et al. A mutational comparison of adult and adolescent and young adult (AYA) colon cancer. Cancer. 2018;124:1070-1082.

5. Kolarich A, George Jr T J, Hughes S J, et al. Rectal cancer patients younger than 50 years lack a survival benefit from NCCN guideline–directed treatment for stage II and III disease[J]. Cancer, 2018.