今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于5月31日-6月4日在美國芝加哥隆重開啟。大會聚集了來自世界一流的腫瘤學專家，和參會者們一起分享探討當前國際最前沿的臨床腫瘤學科硏成果。今年ASCO會議上萬眾矚目的IDEA研究有哪些最新研究結果呈現？該研究究竟如何轉化為實踐？會上眾多專家對此進行了探討。

IDEA研究最新結果：高危II期結腸癌患者輔助化療3個月還是6個月？

在本次ASCO會議上，來自英國南安普頓大學醫院NHS基金會的Timothy Iveson教授匯報了IDEA 研究的最新結果（圖1）。該研究對4 項關于高危 II 期結腸癌患者接受不同時長基于奧沙利鉑的輔助化療（3 個月 vs 6 個月）的隨機臨床研究進行了前瞻性薈萃分析。

圖1 Iveson教授

1. 研究目的

探討在 II期高危結腸癌患者中接受 3 個月的基于奧沙利鉑的輔助化療，其 3 年無病生存（DFS）率是否不劣于接受 6 個月輔助化療。

2. 研究設計

該薈萃分析對4項同時進行的關于II期高風險結腸癌患者的隨機III期臨床研究（SCOT、TOSCA、ACHIEVE-2、HORG）進行了前瞻性匯總分析，臨床試驗名稱、治療方案、納入病例數匯總如圖所示（圖2）。

圖2 IDEA研究總結

對高危 II 期結腸癌患者的定義為：（1）合并T4；（2）低分化；（3）脈管 / 周圍神經侵犯；（4）淋巴結清掃數目不足；（5）腸梗阻或穿孔

研究隨機將患者按1:1 分為3個月化療組和6個月化療組，化療方案為FOLFOX（氟尿嘧啶+奧沙利鉑）或CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）。主要研究終點是DFS，如果分層Cox模型估計的DFS風險比（HR）（ 3個月 vs 6個月）的雙側80％CI低于1.2，則結果滿足非劣效性（NI）。為達 80% 的效力，共需要 542例DFS事件來判定NI。同時對治療方案、T4（是或否）和淋巴結清掃數目不足（是或否）進行亞組分析檢驗NI。

該研究主要分析了3273例高危II期結腸癌患者，其中1254例患者使用FOLFOX方案，2019例患者使用CAPOX方案。中位隨訪時間為60.2個月，共有552例DFS事件。研究具體分析人群如圖2所示。

圖2 研究具體分析人群

3. 研究結果

（1）相比6個月組，3個月組中，3~5級不良事件的發生率顯著降低（p<0.0001）（圖3）

圖3 兩組不良事件發生率

（2）在總體高危II期結腸癌患者中，3個月組的非劣效性未達到。

3個月組和6個月組的5年DFS率分別為80.7％和83.90％，預計HR為1.17（80％CI 1.05~1.31，P= 0.404）（圖4）。非劣效性檢驗提示，在總體高危II期結腸癌患者中3個月組未達到非劣效性。（圖5） 。

圖4 兩組5年DFS率

圖5 研究未達到非劣效性

（3）與III期患者研究結果類似，輔助方案的選擇似乎更重要，若使用CAPOX方案，3個月組和6個月組的DFS有微小差異。CAPOX方案的預計HR為1.02（80％CI 0.88~1.17，P= 0.087），FOLFOX方案的預計HR為1.42（80％CI：1.19~1.70，P= 0.894）（圖6）。

圖6 采用不同化療方案時兩組的DFS比較

該研究結果提示，對于總體高危II結腸癌患者，若選用CAPOX方案，接受3 個月輔助治療的臨床治療效果不劣于6 個月治療組，但毒性反應明顯減少。若選用FOLFOX方案，6 個月治療組患者相比3 個月的短程治療更能取得生存獲益，但毒性反應也會增加。

HORG研究：與IDEA匯總分析結果一致

來自希臘伊拉克利翁大學的Ioannis Sougklakos教授（圖7）報告的HORG研究（HORG-IDEA）結果與IDEA匯總分析的結果一致。

圖7 Sougklakos教授

該研究于2009年5月至2015年10月共納入1121例結腸癌患者，其中413例為高危II期患者，708例為III期患者。

中位隨訪67個月，在II期患者中共發生79例DFS事件，3個月組和6個月組分別為43例和38例，兩組3年DFS率分別為82.7%和83.4%（HR 1.05，P=0.829）。

在III期患者中，共報告了214例DFS事件，3個月組和6個月組分別為161例和153例，兩組3年DFS率分別為72.9%和74.1%（HR 1.06，P=0.622）。

雖然兩組的3年DFS率差異微小。然而，與6個月組相比，3個月組的嚴重不良事件（圖8）的發生率顯著降低，特別是外周感覺神經病變（圖9）。

圖8 兩組≥3/4級不良事件發生率

圖9 兩組外周感覺神經病變發生率

探索性亞組分析顯示，在接受FOLFOX4方案的高危II期患者中，3個月組和6個月組的3年DFS率分別為76.7%和79.3%（HR 1.21，P=0.641）。在接受CAPOX方案的高危II期患者中，3個月組和6個月組的3年DFS率分別為85.4%和83.8%（HR 0.99，P=0.968）。

在接受mFOLFOX6方案的III期患者中，3個月組和6個月組的3年DFS率分別為71.5%和77.3%（HR 1.18，P=0.479）。在接受CAPOX方案的III期患者中，3個月組和6個月組的3年DFS率分別為74.5%和74.7%（HR 0.99，P=0.991）。

這些結果同樣提示，3年DFS率取決于輔助化療方案（圖10），具體方案和化療時長應個體化選擇。

圖10 不同分期和化療方案患者的3年DFS率

專家觀點：II期結腸癌是否需要輔助治療，如何選擇治療方案？

對于II期結腸癌患者是否需要輔助治療，其治療方案該如何選擇？在本次的ASCO大會上，來自加拿大卑詩癌癥中心的Sharlene Gill教授結合目前的IDEA研究、指南推薦及實際中的臨床實踐發表了自己的看法。

他的主要觀點如下：

1. 不推薦II期結腸癌患者常規使用輔助化療。

2. 需要基于患者的個體化評估進行治療選擇：

（1）通過MMR（錯配修復蛋白）狀態及臨床高危風險因素評估患者的預后；

（2）患者的治療風險及毒性反應情況；

（3）患者自身因素，身體狀態及年齡等。

3. 對于無高危風險因素（不考慮MMR）的pT3N0期的患者可行觀察治療。

4. 以下情況可以考慮選擇化療：

（1）具有一個以上高危因素的pT3N0患者可以選擇氟尿嘧啶+卡培他濱化療；

（2）pT4N0期（不考慮MMR）的患者可增加奧沙利鉑；

5、可采用檢測循環腫瘤DNA（ctDNA）來指導輔助化療的應用。

專家觀點：III期結腸癌輔助治療如何選？

在本次ASCO大會中，來自美國丹娜法伯癌癥研究院的Jeffrey A. Meyerhardt教授針對IDEA前期研究，對III期結腸癌患者的輔助治療方案提出了自己的診療策略。

Meyerhardt教授表示，對于T4或N2的患者，他推薦行6個周期的FOLFOX方案治療；對于T1-3N1的患者在考慮毒性反應及治療療效的情況下，他會優選3個月的CAPOX治療方案。

IDEA研究

IDEA研究介紹

IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) 是一項前瞻性的III期匯總分析研究，它預先計劃地納入6項RCT研究：SCOT、TOSCA、Alliance/SWOG 80702、IDEA France (GERCOR/PRODIGE)、ACHIEVE和 HORG。其目的是研究對于II/III期結腸癌患者，3個月輔助FOLFOX/CAPOX方案化療的療效是否不劣于6個月的輔助化療。主要研究終點為無疾病生存（DFS），主要分析集為校正意向治療（mITT）人群，并預設了兩個亞組分析，分別是治療方案和T/N分期。

IDEA研究關注的是一個非常重要的臨床科學問題，對于患者生活質量和社會醫療資源的節約來說都具有重要的實踐意義。 

IDEA前期研究結果總結

在2017年的ASCO會議上，IDEA研究對結腸癌輔助治療的現行標準發起挑戰，旨在評估III期結腸癌患者FOLFOX/CAPOX方案輔助化療3個月的療效是否非劣效于6個月術后標準輔助治療。

1. 研究設計

IDEA研究自2007年6月~2015年12月共納入12834例III期結腸癌患者，1:1隨機分配至3個月或6個月組，研究者自行選擇FOLFOX或CAPOX方案，研究的主要終點為3年DFS，預設的分層因素包括治療方案和T/N分期，非劣效設計邊界為3個月DFS HR＜1.12。

2. 研究結果

（1）在所有III期結腸癌中，3個月基于奧沙利鉑輔助治療對比6個月輔助治療DFS的非劣效性未達到

3個月治療組的DFS為74.6%，6個月治療組為75.5%，預計DFS HR=1.07（95%CI 1.00-1.15）。

（2）3個月治療對比6個月治療可大幅度降低二級以上的神經毒性。

FOLFOX組 二級以上的神經毒性 3個月vs 6個月（17% vs 48%）；CAPOX組 二級以上的神經毒性 3個月vs 6個月（15% vs 45%）。

（3） 對化療方案進行亞組分析結果顯示，FOLFOX方案中3個月對比6個月DFS的HR為1.16（95%CI 1.06-1.26），未達到非劣效終點，而CAPOX方案中HR為0.95（95%CI 0.85-1.06），顯示3個月方案DFS不劣于6個月方案。

可以看出，IDEA研究本次分析在主要分析人群并未達到非劣效的結果。但在亞組分析中CAPOX方案和低危Ⅲ期結腸癌患者（T1~3N1）分別達到非劣效。因此在2017 ASCO口頭報道以來，業界針對其結果也存在爭議。恰恰是如此重要的一個研究，由于主要研究終點是陰性的，出現了"統計學無意義，但臨床意義顯著"的悖論情況，引起的爭議基本分兩派聲音：一派認為這就是個陰性研究，不應該改變臨床實踐；另外一派認為臨床意義重大，應該因此調整臨床治療策略。