近日，美國FDA宣布：批準“K藥”帕博利珠單抗(商品名：可瑞達Keytruda)擴展適應癥，用于不可切除或轉移性高微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)結直腸癌患者的一線治療。

這是首個無需與化療聯用，治療此類結直腸癌患者的一線免疫療法，同時也是首個基于MSI-H或dMMR生物標志物獲批的一線免疫療法。

MSI-H/dMMR結直腸癌

正常細胞里，大約有十幾個基因和蛋白質專門負責DNA錯誤修復，比如MSI和MMR。

在DNA不斷復制中，由于一些偶然因素會不可避免地發生錯誤。這時，這些“修復師”就會馬上去修復錯誤，從而維護細胞中遺傳物質的穩定。

但在一些患者的腫瘤組織中，由于基因突變等原因導致這些“修復師”缺席，DNA復制中的錯誤無法得到及時修復，就給了癌細胞產生致癌突變的機會，這些癌細胞攜帶大量基因突變。

不過，“欲使其滅亡，先令其瘋狂”。這些攜帶大量突變的腫瘤，對免疫治療藥物更敏感。

大約5%的轉移性結直腸癌患者攜帶MSI-H或dMMR腫瘤。MSI-H和dMMR腫瘤由于細胞中DNA修復機制的異常，導致其基因組中攜帶大量基因突變，使得其對免疫檢查點抑制劑更為敏感。

MSI-H是由于錯配修復缺陷，導致DNA的特定區域出現非常多的基因突變。最早發現于結直腸癌，也可發生于胃癌、子宮內膜癌等。

錯配修復基因(MMR)具有修復DNA堿基錯配的功能，可維持基因組的穩定性和降低自發性突變的幾率。

dMMR是指MMR缺失，如果用腫瘤標本做4個錯配基因的免疫組化蛋白檢測，即：MLH1、PMS2、MSH2及MSH6，只要這四個蛋白里面任何一個表達缺失的，腫瘤就屬于dMMR。

目前，主要采用三種方法檢測 MSI/MMR

(1)免疫組化法(IHC)：檢測MMR異常蛋白;

(2)聚合酶鏈式反應(PCR)：檢測MSI;

(3)二代基因測序(NGS)：可以更快速準確地檢測整個基因組的MSI，同時進行腫瘤相關基因測序，但費用相對較高。

關于“K藥”

帕博利珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，通過阻斷PD-1與其受體PD-L1和PD-L2的相互作用，從而激活T淋巴細胞來對抗癌細胞。

通過阻止這種信號通路，帕博利珠單抗可幫助人體的免疫系統對抗癌細胞，并讓MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌患者獲益。一些MSI-H的患者對PD-1/PD-L1抑制劑的應答比例明顯更高，達到約50%。

臨床試驗

FDA對這一適應癥的批準基于一項多中心、國際、開放標簽、主動對照、隨機試驗的結果，該試驗在307例MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌患者中比較了帕博利珠單抗和化療的效果和安全性。

該研究表明，通過盲法獨立審查評估，接受帕博利珠單抗治療的患者的無進展生存期(PFS)在統計學上有顯著改善。帕博利珠單抗組的中位PFS為16.5個月，標準護理組的中位PFS為8.2個月。不過仍需要進行長期的分析以評估其對生存的影響。

其實早在2017年，帕博利珠單抗就已獲FDA批準，成為全球首個基于生物標志物的“不限癌種”抗癌藥，治療MSI-H/dMMR實體瘤患者。

而在今年6月，FDA又批準了帕博利珠單抗第二個“不限癌種”的新適應癥，二線單藥治療不可切除或轉移性的、具有高組織腫瘤突變負荷(TMB-H)的實體瘤患者，這些患者既往治療后疾病進展且無更佳的替代療法。

截至目前，K藥已在全球獲批24個適應證，在國內獲批5個適應證。這項免疫療法正在惠及越來越多的腫瘤患者。